目 錄

2021年第四期總第72期

醫(yī)藥動(dòng)態(tài)

急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品替代藥品目錄的建立

最新衛(wèi)健委靜脈用藥指南權(quán)威發(fā)布,來(lái)看詳細(xì)解讀

門(mén)診慢性病用藥保障,既盡力而為,又量力而行

臨床藥學(xué)、用藥指導(dǎo)

影響替考拉寧谷濃度的多因素分析及預(yù)測(cè)模型研究

新型抗巨細(xì)胞病毒藥物——馬立巴韋

治療銀屑病新型藥物——Bimekizumab

處方點(diǎn)評(píng)

處方點(diǎn)評(píng)

藥物警戒、藥物不良反應(yīng)

山東省超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)

質(zhì)子泵抑制劑合理用藥中臨床支持決策系統(tǒng)的作用

全科臨床診療思維系列:便秘

藥事管理、用藥小知識(shí)

你知道嗎?藥品有效期≠使用期

魚(yú)油、魚(yú)肝油、維生素AD滴劑的區(qū)別

常見(jiàn)病聯(lián)合用藥|流行性腮腺炎

2021年第四季度我院不良反應(yīng)匯總

急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品替代藥品目錄的建立

  藥品短缺是一個(gè)全球性難題。藥品短缺不僅會(huì)影響正常的醫(yī)學(xué)診治工作，降低醫(yī)療質(zhì)量和診療效率，更容易引發(fā)社會(huì)和道德問(wèn)題，特別是在急診科。急診科中有相當(dāng)比例的患者為危急重癥患者。而治療這些患者除了明確的診斷，還要有針對(duì)性的藥物，特別是中毒、外傷大出血、心腦血管意外等患者。在第一時(shí)間對(duì)這些患者給予針對(duì)性的藥物治療，是拯救生命、提高生存質(zhì)量至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。如果在急診科發(fā)生搶救藥物短缺，后果不堪設(shè)想。短缺藥品指在一段時(shí)間或一定區(qū)域內(nèi)不能正常供應(yīng)的藥品。最近幾年，我國(guó)藥品短缺現(xiàn)象受到廣泛關(guān)注。為了改革完善短缺藥品供應(yīng)保障機(jī)制、更好地滿足人民健康和臨床合理用藥需求，應(yīng)對(duì)藥品短缺可能對(duì)社會(huì)造成的影響，2017年6月，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)（簡(jiǎn)稱國(guó)家衛(wèi)健委）等 9 個(gè)部門(mén)聯(lián)合印發(fā)《關(guān)于改革完善短缺藥品供應(yīng)保障機(jī)制的實(shí)施意見(jiàn)》，要求到2020年建立成熟穩(wěn)定的短缺藥品實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)預(yù)警和分級(jí)應(yīng)對(duì)體系，構(gòu)建短缺藥品信息收集、匯總分析、部門(mén)協(xié)調(diào)、分級(jí)應(yīng)對(duì)、行業(yè)引導(dǎo)“五位一體”的工作格局，形成具有中國(guó)特色的短缺藥品供應(yīng)保障制度。2020年，國(guó)家衛(wèi)健委會(huì)同國(guó)家短缺藥品供應(yīng)保障工作會(huì)商聯(lián)動(dòng)機(jī)制的11家成員單位，組織印發(fā)了《國(guó)家短缺藥品清單管理辦法（試行）》。上述政策的出臺(tái)是國(guó)家完善短缺藥品匯報(bào)制度的體現(xiàn)，是更好保障群眾基本用藥需求的重要措施與指引方向。本研究對(duì)急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品的可能替代藥品開(kāi)展調(diào)查，旨在建立急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品的替代藥品目錄及替代分級(jí)，包括不同類別藥品的可替代性和同類別不同品種的可 替代性.
  重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品是指國(guó)家衛(wèi)健委信息中心藥品基本信息標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)庫(kù)中指定的141種短缺藥品；最 近3 年間臨床所有在用藥物的 ATC 編碼由2016— 2018 年中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱 CMEI 數(shù)據(jù)庫(kù)）獲得；藥品使用科室分布情況由 2018年北京普瑞快思醫(yī)藥咨詢有限公司醫(yī)院處方分析項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)（簡(jiǎn)稱醫(yī)院處方分析項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)）獲得
首先根據(jù)醫(yī)院處方分析項(xiàng)目數(shù)據(jù)庫(kù)中急診科藥品使用情況，從 141 種重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品中篩選出急診科涉及的短缺藥品。按照 ATC 前四級(jí)編碼相同的原則，在 CMEI 數(shù)據(jù)庫(kù)中找到與急診科涉及的重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品ATC前四級(jí)編碼相同的藥品，以建立急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品備選替代藥品初始目錄（簡(jiǎn)稱初始目錄）。然后遴選 5位碩士以上學(xué)歷、副高級(jí)職稱的專業(yè)藥學(xué)人員，通過(guò)專家訪談、專家小組討論等方式，按照急診科內(nèi)同等療效的原則，對(duì)初始目錄中的備選替代藥品進(jìn)行初篩，剔除與重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品具有相同ATC前四級(jí)編碼、但在急診科使用療效不同的藥物.
根據(jù)初篩后結(jié)果設(shè)計(jì)調(diào)查表，調(diào)查表包括2 部分：第一部分為被調(diào)查人員基本信息，包括被調(diào)查人員所在城市、職稱/ 職務(wù)；第二部分為重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品及其備選替代藥品信息。針對(duì)每一種重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品列出備選替代藥品，并配以各種藥物的規(guī)格、劑型信息，以便為專家選擇替代藥品提供參考依據(jù)。其中，替代藥品按照是否與被替代藥具有同等效用，將替代藥品分為完全替代、大部分可替代、部分可替代、少部分可替代、不可替代和不確定幾種情況。除上述閉合問(wèn)題外，為了獲取與重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品具有不同 ATC 小類編碼但相同療效的替代藥品，每個(gè)重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品均設(shè)置 了開(kāi)放性問(wèn)題，以便被調(diào)查者補(bǔ)充問(wèn)卷中未列出的替代藥品。調(diào)查通過(guò)“問(wèn)卷星”在網(wǎng)站和手機(jī)客戶端上實(shí)施。采用方便抽樣，選擇中國(guó)藥學(xué)會(huì)全國(guó)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)信息網(wǎng)中三級(jí)甲等綜合醫(yī)院，共 11 個(gè)省（自治區(qū)/直轄市）的33家醫(yī)院開(kāi)展調(diào)查
針對(duì)某一種備選替代藥品能否判定其可替代重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品，本研究根據(jù)公式 t=（回答完全替代數(shù)+回答大部分可替代數(shù)+回答部分可替代數(shù)）（/ 回答部分可替代數(shù)+回答少部分可替代數(shù)+ 回答不可替代數(shù)）判定替代的可能性：若 t≥2，則判定為可以替代；若 1≤t<2，則判定為可以考慮替代；若 t<1，則判定為不可替代。t值越高，說(shuō)明可替代性越強(qiáng)。對(duì)于未提供備選替代藥品的重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品，以調(diào)查對(duì)象回答最多的選項(xiàng)來(lái)判斷是否可以替代。1. 2. 4 最終替代藥品目錄的建立 遴選 16 位臨床醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域?qū)＜遥瑢?duì)調(diào)查后確定的替代藥品目錄、替代藥品情況與建議進(jìn)行最終審定。根據(jù)審定意見(jiàn)，形成最終替代藥品目錄，并確定替代藥品建議.
  在獲得問(wèn)卷信息后，建立Excel數(shù)據(jù)庫(kù)，匯總調(diào)查信息。研究采用描述性統(tǒng)計(jì)分析方法，分別計(jì)算可以被替代藥物、可以考慮被替代藥物和不能被替代藥物比例。對(duì)于調(diào)查醫(yī)生的職稱均衡性方面采用 χ2檢驗(yàn)
  從 141 種重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品中篩選出急診科涉及的有 49 種。其中按照 ATC 編碼前四級(jí)相同的原則，有 30 種具有備選替代藥品，備選替代藥品共53 種；剩下的19 種未能找到具有相同 ATC 前四級(jí)編碼的備選替代藥品。經(jīng)過(guò)專家訪談和小組會(huì)議討論，剔除重點(diǎn)關(guān)注藥品中的右旋糖酐40 粉針劑（無(wú)此劑型）、尼卡地平片劑（急診科不常用）；剔除亞甲藍(lán)注射液和硫酸鎂注射液對(duì)應(yīng)的替代藥品（分別為復(fù)方電解質(zhì)溶液劑、混合糖電解質(zhì)溶液劑、轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)溶液劑，維生素 C 片劑。上述 4種與亞甲藍(lán)注射液和硫酸鎂注射液具有相同 ATC 前四級(jí)編碼但急診科內(nèi)療效不同），將亞甲藍(lán)注射液和硫酸鎂注射液移入無(wú)備選替代藥品的重點(diǎn)關(guān)注藥品目錄中。另外，剔除3種與重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品具有相同 ATC 前四級(jí)編碼但急診科內(nèi)療效不同的備選替代藥品（更昔洛韋、納洛酮注射液、右旋糖酐羥丙甲纖維素）。最終篩選出急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品共47 種，其中有備選替代藥品的26種（對(duì)應(yīng)46種備選替代藥品）、無(wú)備選替代藥品的21種.
根據(jù)上述47種急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品及46種備選替代藥品設(shè)計(jì)調(diào)查表，對(duì)33家醫(yī)院的17名藥師、16名臨床醫(yī)師開(kāi)展問(wèn)卷調(diào)查。在藥師中，中高級(jí)職稱（主管藥師以上）比例占 71%；在醫(yī)師中，中高級(jí)職稱（主治醫(yī)師以上）比例占 88%。被調(diào)查的藥師和醫(yī)師在職 稱 分 布 上 差 異 無(wú) 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義（χ2=3. 15，P>0. 05）.
查結(jié)果顯示，在 26 種提供備選替代藥品的重點(diǎn)關(guān)注藥種，有 11 種（占 42. 3%）可以被備選替代藥品所替代；有 10 種（38. 4%）在部分功能上可以考慮被替代；有 5種（19. 2%）不能被備選替代藥品替代.
在 21種無(wú)備選替代藥品的急診重點(diǎn)關(guān)注藥品中，有 15 種認(rèn)為不能被替代。分別為酚妥拉明注射液、氟馬西尼注射液、抗蝮蛇毒血清、破傷風(fēng)抗毒素注射液、破傷風(fēng)抗毒素注射用無(wú)菌粉末、青霉胺片劑、抗眼鏡蛇毒血清注射劑、乙酰胺注射液、左甲狀腺素鈉、阿托品注射液、碳酸氫鈉注射液、抗五步蛇毒血清注射液、抗銀環(huán)蛇毒血清注射液、硫酸鎂注射液、亞甲藍(lán)注射液。另外6種無(wú)備選替代藥品的急診重點(diǎn)關(guān)注藥品可以被其他藥品替代，分別為艾司洛爾注射液（可替代藥品：美托洛爾注射液）、多巴胺注射液（去甲腎上腺素注射液）、破傷風(fēng)人免疫球蛋白注射液（可替代藥品：破傷風(fēng)抗毒素注射液）、氫溴酸東莨菪堿注射液（可替代藥品：山莨菪堿注射液）、乙 酰半胱氨酸注射液（可替代藥品：氨溴索注射液）和復(fù)方磺胺甲噁唑（可替代藥品：磺胺對(duì)甲氧芐啶）。
  急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品最終替代藥品目錄的確立
  經(jīng)過(guò) 16 位專家審定后，均同意上述問(wèn)卷調(diào)查結(jié)果，并對(duì)氨溴索注射液替代乙酰半胱氨酸注射液的使用增加了補(bǔ)充意見(jiàn)：對(duì)乙酰氨基酚中毒時(shí)，乙酰半胱氨酸注射液不可替代。整體來(lái)看，在急診科涉及的 47 種重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品中，有20種（占43%）不能被替代，分別為尼卡地平注射劑、戊乙奎醚注射液、重酒石酸間羥胺注射劑、洛貝林注射液、葡糖糖酸鈣注射液、酚妥拉明注射液、氟馬西尼注射液、抗蝮蛇毒血清、破傷風(fēng)抗毒素注射液、破傷風(fēng)抗毒素注射用無(wú)菌粉末、青霉胺片劑、抗眼鏡蛇毒血清注射劑、乙酰胺注射液、左甲狀腺素鈉、阿托品注射液、碳酸氫鈉注射液、抗五步蛇毒血清注射液、抗銀環(huán)蛇毒血清注射液、硫酸鎂注射液和亞甲藍(lán)注射液；有17種（36%）可以被其他藥品所替代，有10 種（占21%）可以考慮被其他藥品替代
既往研究中，急診搶救藥短缺并不是影響急診治療質(zhì)量的因素。但是最近幾年急搶救藥品供應(yīng)緊張問(wèn)題引起社會(huì)和媒體廣泛關(guān)注［10-12］。替代藥品研究以往無(wú)先例可借鑒；對(duì)于藥品可替代性也并無(wú)公認(rèn)或權(quán)威的界定方法。研究經(jīng)過(guò)專家討論，確定通過(guò)計(jì)算t值代表藥物的可替代性，其主要思想是：在目前無(wú)公認(rèn)或無(wú)權(quán)威的方法背景下，基于對(duì)具有同等知識(shí)水平的調(diào)查者進(jìn)行獨(dú)立調(diào)查后，根據(jù)調(diào)查結(jié)果采用多數(shù)專家的意見(jiàn)，判定藥品是否可替代及其可替代級(jí)別。當(dāng)然，該種方法也會(huì)受到被調(diào)查者知識(shí)水平的限制，發(fā)生“多數(shù)調(diào)查者認(rèn)為的并非正確”的事件。但是我們認(rèn)為發(fā)生此類事件的概率較小。另外，調(diào)查時(shí)我們也通過(guò)指定三級(jí)甲等醫(yī)院、盡量調(diào)查中高級(jí)專業(yè)技術(shù)職稱的醫(yī)師和藥師來(lái)盡量避免此類事件的發(fā)生。該研究方法將為《醫(yī)療機(jī)構(gòu)短缺藥品分類分級(jí)與替代實(shí)用技術(shù)指南》提供量化的方法學(xué)補(bǔ)充；研究建立的急診科重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品替代藥品目錄，將為后續(xù)的短缺藥品監(jiān)測(cè)、預(yù)警及應(yīng)對(duì)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持.
結(jié)果提示，在急診科有相當(dāng)一部分的重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品不可替代。對(duì)于這些不可替代的藥品，各個(gè)醫(yī)院的急診科都應(yīng)加強(qiáng)管理，定期查看、及時(shí)補(bǔ)充相應(yīng)藥品，提前預(yù)警，做好應(yīng)對(duì)措施，給醫(yī)院管理部門(mén)更多的時(shí)間尋找貨源，增加儲(chǔ)備，保障臨床治療使用，避免臨床藥品短缺現(xiàn)象的發(fā)生。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，部分重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品及其替代藥品均為短缺藥品。例如碘解磷定注射液與氯解磷定注射液互為替代藥，同時(shí)兩者均為短缺藥品；二巰丙磺鈉的替代藥品為二巰基丙醇注射液，二巰基丙醇注射液也是短缺藥品。并且研究中有些替代藥品與被替代藥品原料藥相同。當(dāng)原料藥出現(xiàn)短缺時(shí)，也很可能無(wú)法找到替代藥品。因此，建議國(guó)家也要加強(qiáng)對(duì)原料藥市場(chǎng)的監(jiān)督和管理作用，優(yōu)化原料藥市場(chǎng)環(huán)境.
  另外雖然某些替代藥功能上可以替代，但價(jià)格卻相差懸殊。醫(yī)院在采購(gòu)藥品時(shí)，也需要綜合考慮價(jià)格和市場(chǎng)供應(yīng)穩(wěn)定性，以真正實(shí)現(xiàn)臨床診療替代藥品的順利轉(zhuǎn)換。對(duì)于用量小但必須準(zhǔn)備的藥品供應(yīng)不足（例如抗蛇毒血清、碘解磷定注射液、氯解磷定注射液等），相關(guān)部門(mén)應(yīng)建立機(jī)制，統(tǒng)一協(xié)調(diào)，保證此類藥品的及時(shí)供應(yīng).
本研究備選替代藥品的選擇采用 ATC 前四級(jí)編碼相同的藥品作為備選替代藥品。ATC 前四級(jí)編碼相同的藥品可能與被替代藥不具有相同的功能，同時(shí)也可能遺漏部分不具有相同 ATC 前四級(jí)編碼的替代藥品。為了克服這一缺點(diǎn)，研究者通過(guò)與多位一線工作的臨床與藥學(xué)專家咨詢與討論，確保備選替代藥品與被替代藥品在療效上一致或相似，同時(shí)為每個(gè)重點(diǎn)關(guān)注短缺藥品設(shè)置了開(kāi)放性問(wèn)題，以便使調(diào)查者可以補(bǔ)充其他替代藥品。藥品可替代性的標(biāo)準(zhǔn)無(wú)既往相關(guān)研究，而本研究所提出的可替代標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)多位專家意見(jiàn)自行提出.
  本研究可能存在的局限性是：國(guó)家衛(wèi)健委信息中心指定的短缺藥品并未含劑型。本研究基于收集到 的2016—2018年急診科常用藥的劑型對(duì)重點(diǎn)關(guān)注短缺藥的劑型進(jìn)行補(bǔ)充，并根據(jù)同類劑型替代的原則加 以判別。因此對(duì)于不是常用劑型可能會(huì)有所遺漏。而且不同的企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品可能存在適應(yīng)癥、用法、用量不統(tǒng)一的問(wèn)題.

最新衛(wèi)健委靜脈用藥指南權(quán)威發(fā)布,來(lái)看詳細(xì)解讀

  今日，國(guó)家衛(wèi)生健康委辦公廳發(fā)布了關(guān)于印發(fā)靜脈用藥調(diào)配中心建設(shè)與管理指南（下文簡(jiǎn)稱《指南》）的通知，在指南中，特地規(guī)范了腸外營(yíng)養(yǎng)液調(diào)配技術(shù)操作規(guī)程.
  9步走，腸外營(yíng)養(yǎng)液混合調(diào)配操作順序
全腸外營(yíng)養(yǎng)混合液，是在空氣凈化環(huán)境下，將機(jī)體所需的碳水化合物、氨基酸、脂肪乳、維生素、微量元素、電解質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)素按比例置于密閉的3升袋混合配制后，通過(guò)中心靜脈或周?chē)�靜脈輸注進(jìn)入機(jī)體.
  在患者因手術(shù)后、消化道梗阻等原因不能經(jīng)口進(jìn)食時(shí)，腸外營(yíng)養(yǎng)液注射就成了患者獲取營(yíng)養(yǎng)的最重要途徑之一.
《指南》此次制定了詳細(xì)的腸外營(yíng)養(yǎng)液混合調(diào)配操作順序，可供臨床配制參考:
  加入藥品前，關(guān)閉一次性靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋所有輸液管夾.
將磷酸鹽加入氨基酸或高濃度葡萄糖注射液中.
將其他電解質(zhì)、微量元素加入葡萄糖注射液或氨基酸注射液內(nèi)，注意不能與磷酸鹽加入同一稀釋液中，鈣離子和鎂離子也不能加入到同一稀釋液中.
用脂溶性維生素溶解水溶性維生素后，加入脂肪乳劑中。如果處方中不含脂肪乳，可將水溶性維生素加入5%葡萄糖注射液中溶解。復(fù)合維生素，可加入5%葡萄糖注射液或脂肪乳注射液中.
藥品加入一次性靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋順序。先加入氨基酸或含磷酸鹽氨基酸注射液，再加入除脂肪乳注射液之外的其他液體。加入藥液時(shí)要不斷緩慢按壓輸液袋，使充分混勻。待上述注射液全部注入靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋后，及時(shí)關(guān)閉相應(yīng)兩路輸液管夾，防止空氣進(jìn)入或液體流出。檢查一次性靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋內(nèi)有無(wú)渾濁、變色、異物以及沉淀物生成.
最后注入脂肪乳注射液，邊加邊緩慢輕壓袋體，待脂肪乳注射液全部注入一次性靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋后，及時(shí)關(guān)閉輸液管夾，防止空氣進(jìn)入或液體流出.
  豎直一次性靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋，使加藥口向上，拆除加液管，通過(guò)擠壓袋體排盡空氣后關(guān)閉截流夾，將無(wú)菌帽套于加藥口上.
懸掛一次性靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋，檢查是否有滲出、沉淀、異物、變色等異常情況。如出現(xiàn)，應(yīng)廢棄并重新調(diào)配，及時(shí)查找原因并記錄.
調(diào)配完成后的腸外營(yíng)養(yǎng)成品輸液標(biāo)簽應(yīng)注明總?cè)萘俊⒊煞�、注意事�?xiàng)、建議輸注時(shí)限和有效期等.
  劃重點(diǎn)，混合調(diào)配操作有哪些注意事項(xiàng)？
  影響腸外營(yíng)養(yǎng)液的因素很多，在全胃腸道營(yíng)養(yǎng)液的配制過(guò)程中、配制完成后、病人使用前，藥師應(yīng)該承擔(dān)職責(zé)，注意觀察營(yíng)養(yǎng)液的穩(wěn)定性，以確保全腸外營(yíng)養(yǎng)液的安全。 有時(shí)，脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液微量營(yíng)養(yǎng)素不夠全面、宏觀營(yíng)養(yǎng)素單一，需要額外添加不同的營(yíng)養(yǎng)組分以滿足臨床需求。但額外添加不同的營(yíng)養(yǎng)組分時(shí)，應(yīng)充分考慮添加藥物的穩(wěn)定性、相容性.
  此次，《指南》規(guī)定了腸外營(yíng)養(yǎng)液的混合調(diào)配操作注意事項(xiàng)，幫大家一起劃重點(diǎn):
1.混合調(diào)配腸外營(yíng)養(yǎng)液，應(yīng)在水平層流潔凈臺(tái)內(nèi)操作.
  2.嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行混合調(diào)配操作.
  磷與鈣、鈣與鎂不可加入到同一載體中，避免生成沉淀.
葡萄糖注射液不宜直接與脂肪乳劑混合，以免影響其穩(wěn)定性.
電解質(zhì)不能直接加于脂肪乳中，以免破壞乳滴穩(wěn)定性，導(dǎo)致破乳.
  多種微量元素注射液與甘油磷酸鈉注射液，應(yīng)分別加入兩瓶氨基酸，避免局部濃度過(guò)高發(fā)生變色反應(yīng).
  如需加胰島素和肝素鈉，則單獨(dú)加在葡萄糖注射液或氨基酸注射液中.
  3.如果有非整支（瓶）用量，應(yīng)有雙人復(fù)核確認(rèn)與簽名，并在輸液標(biāo)簽上有明顯標(biāo)識(shí)，以便提示復(fù)核、校對(duì).
怎么配？腸外營(yíng)養(yǎng)液調(diào)配還需特別關(guān)注這些!
  合理使用腸外營(yíng)養(yǎng)液，可使患者獲得全面的營(yíng)養(yǎng)支持，以維持細(xì)胞、組織與器官的功能和代謝，利于患者的康復(fù);
  但不合理的應(yīng)用將導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的紊亂，糖、脂肪、氨基酸等代謝的失衡及肝腎等器官的功能障礙等并發(fā)癥以及全胃腸外營(yíng)養(yǎng)的不穩(wěn)定性.
此次，《指南》在“注意事項(xiàng)”下，還強(qiáng)調(diào)了腸外營(yíng)養(yǎng)液調(diào)配應(yīng)特別關(guān)注的幾點(diǎn)，解答了一些醫(yī)師朋友對(duì)腸外營(yíng)養(yǎng)液配置的實(shí)際疑問(wèn):
  1.營(yíng)養(yǎng)評(píng)估確認(rèn)患者是否需要或適合使用腸外營(yíng)養(yǎng)液.
  2.審核腸外營(yíng)養(yǎng)用藥醫(yī)囑是否適宜準(zhǔn)確。推薦評(píng)估以下內(nèi)容（成人用量）:
  每日補(bǔ)液量控制，一般按以下原則計(jì)算：第一個(gè)10kg，補(bǔ)100ml/kg；第二個(gè)10kg，補(bǔ)50ml/kg；超過(guò)20kg，補(bǔ)20ml/kg；發(fā)熱患者超過(guò)37℃，每升高1℃一般宜每日多補(bǔ)充300ml.
  糖脂比：1～2:1；熱氮比：100～200:1
  不推薦常規(guī)加入胰島素，必須加入時(shí)按照10g葡萄糖：1u胰島素加
  電解質(zhì)限度：一價(jià)陽(yáng)離子（Na+、K+）不超過(guò)150mmol/L；二價(jià)陽(yáng)離子（Ca2+、Mg2+）不超過(guò)10mmol/L
  丙氨酰谷氨酰胺應(yīng)與至少5倍體積的載體混合.
  據(jù)相統(tǒng)計(jì)，一份腸外營(yíng)養(yǎng)液處方可含有20多種制劑組分。而不同組分之間可能存在的配伍禁忌，且不同的組分還可能影響營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性，這些因素使得全腸外營(yíng)養(yǎng)（TPN）成為臨床安全性要求最高的靜脈輸液之一，臨床上開(kāi)具處方時(shí)也常出bug。
  相信此次衛(wèi)健委發(fā)布的《靜脈用藥調(diào)配中心建設(shè)與管理指南（試行）》，能夠?yàn)榕R床靜脈用藥提供有力的依據(jù)和指導(dǎo)原則.

門(mén)診慢性病用藥保障,既盡力而為,又量力而行

  為進(jìn)一步減輕城鄉(xiāng)居民高血壓、糖尿�。ㄒ韵潞�(jiǎn)稱“兩病”）患者醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，現(xiàn)就完善“兩病”患者門(mén)診用藥保障提出指導(dǎo)意見(jiàn)如下:一、指導(dǎo)思想
  以習(xí)近平新時(shí)代中國(guó)特色社會(huì)主義思想為指導(dǎo)，全面貫徹落實(shí)黨的十九大和十九屆二中、三中全會(huì)精神，按照“�；�本、可持續(xù)、惠民生、推改革”的總體要求，以城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)“兩病”患者門(mén)診用藥保障為切入點(diǎn)，堅(jiān)持“既盡力而為、又量力而行”原則，探索完善門(mén)診慢性病用藥保障機(jī)制，增強(qiáng)基本醫(yī)保門(mén)診保障能力，減輕患者門(mén)診用藥費(fèi)用負(fù)擔(dān)，不斷提升人民群眾獲得感、幸福感、安全感.
  二、鎖定范圍，明確保障內(nèi)容
  （一）明確保障對(duì)象。參加城鄉(xiāng)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)（以下簡(jiǎn)稱“居民醫(yī)�！保┎⒉扇∷幬镏委煹摹皟刹　被颊�.
  （二）明確用藥范圍。對(duì)“兩病”患者門(mén)診降血壓或降血糖的藥物，要按最新版國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄所列品種，優(yōu)先選用目錄甲類藥品，優(yōu)先選用國(guó)家基本藥物，優(yōu)先選用通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，優(yōu)先選用集中招標(biāo)采購(gòu)中選藥品.
  （三）明確保障水平。以二級(jí)及以下定點(diǎn)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)為依托，對(duì)“兩病”參保患者門(mén)診發(fā)生的降血壓、降血糖藥品費(fèi)用由統(tǒng)籌基金支付，政策范圍內(nèi)支付比例要達(dá)到50％以上。各省（區(qū)、市）要在摸清“兩病”門(mén)診用藥人數(shù)、用藥數(shù)量和金額等實(shí)際情況的基礎(chǔ)上合理設(shè)定支付政策.
  （四）做好政策銜接。要做好與現(xiàn)有門(mén)診保障政策的銜接，確保群眾待遇水平不降低，對(duì)降血壓和降血糖以外的其他藥品費(fèi)用等，或已納入門(mén)診慢性病或特殊疾病保障范圍“兩病”患者的待遇，繼續(xù)按現(xiàn)行政策執(zhí)行。要避免重復(fù)報(bào)銷、重復(fù)享受待遇。要做好與住院保障的銜接，進(jìn)一步規(guī)范入院標(biāo)準(zhǔn)，推動(dòng)合理診療和科學(xué)施治.
三、配套改革，確�；颊呤芤�
  （一）完善支付標(biāo)準(zhǔn)，合理確定支付政策。對(duì)“兩病”用藥按通用名合理確定醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)并動(dòng)態(tài)調(diào)整。積極推進(jìn)藥品集中帶量采購(gòu)工作，以量換價(jià)、招采合一，對(duì)列入帶量采購(gòu)范圍內(nèi)的藥品，根據(jù)集中采購(gòu)中標(biāo)價(jià)格確定同通用名藥品的支付標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)“兩病”參保患者就醫(yī)和用藥分布，鼓勵(lì)開(kāi)展按人頭、按病種付費(fèi).
  （二）保障藥品供應(yīng)和使用。各有關(guān)部門(mén)要確保藥品質(zhì)量和供應(yīng)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)要優(yōu)先使用集中采購(gòu)中選藥品，不得以費(fèi)用控制、藥占比、醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥品種規(guī)格數(shù)量要求、藥事委員會(huì)審定等為由影響中選藥品的供應(yīng)保障與合理使用。有條件的地方可探索第三方配送機(jī)制。完善“兩病”門(mén)診用藥長(zhǎng)期處方制度，保障患者用藥需求，但要避免重復(fù)開(kāi)藥.
  （三）規(guī)范管理服務(wù)。完善醫(yī)保定點(diǎn)服務(wù)協(xié)議，將“兩病”門(mén)診用藥保障服務(wù)納入?yún)f(xié)議管理。堅(jiān)持預(yù)防為主、防治結(jié)合，落實(shí)基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)和全科醫(yī)師責(zé)任，加強(qiáng)“兩病”患者健康教育和健康管理，提高群眾防治疾病健康意識(shí).
  四、加強(qiáng)領(lǐng)導(dǎo)，做好組織實(shí)施
  （一）壓實(shí)責(zé)任，確保待遇落實(shí)。各省（區(qū)、市）要高度重視“兩病”門(mén)診用藥保障工作，加強(qiáng)統(tǒng)籌協(xié)調(diào)，本文件印發(fā)后一個(gè)月內(nèi)出臺(tái)本省實(shí)施方案，指導(dǎo)督促統(tǒng)籌地區(qū)于2019年11月起開(kāi)始實(shí)施，確保群眾年內(nèi)享受待遇.
  （二）細(xì)化分工，加強(qiáng)協(xié)同配合。醫(yī)療保障行政部門(mén)要積極會(huì)同相關(guān)部門(mén)做好“兩病”患者門(mén)診用藥保障工作，加強(qiáng)指導(dǎo)，密切跟蹤工作進(jìn)展。財(cái)政部門(mén)要積極參與“兩病”用藥保障有關(guān)工作，按規(guī)定保障所需工作經(jīng)費(fèi)。衛(wèi)生健康部門(mén)要做好“兩病”患者的健康管理，加強(qiáng)醫(yī)療服務(wù)行為監(jiān)管，進(jìn)一步健全完善“兩病”用藥指南和規(guī)范，規(guī)范診療行為，確保集中帶量采購(gòu)藥品合理使用。藥品監(jiān)督管理等部門(mén)負(fù)責(zé)做好“兩病”用藥一致性評(píng)價(jià)審評(píng)和生產(chǎn)、流通、配送等環(huán)節(jié)的監(jiān)督管理.
（三）加強(qiáng)監(jiān)管，用好管好基金。要健全監(jiān)督舉報(bào)、智能監(jiān)控、信用管理等機(jī)制，嚴(yán)厲打擊欺詐騙保行為，加強(qiáng)對(duì)虛假住院、掛床住院等違規(guī)行為的監(jiān)管，引導(dǎo)住院率回歸合理水平。各部門(mén)要各盡其責(zé)，密切配合，通力協(xié)作，及時(shí)研究解決新情況新問(wèn)題，總結(jié)推廣經(jīng)驗(yàn)做法，不斷完善“兩病”門(mén)診用藥保障機(jī)制建設(shè).

影響替考拉寧谷濃度的多因素分析及預(yù)測(cè)模型研究

  替考拉寧是一種親水性糖肽類抗生素,廣泛用于革蘭陽(yáng)性菌感染,特別是嚴(yán)重或多重耐藥菌感染,包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌?研究指出,替考拉寧抗感染療效很大程度上取決于穩(wěn)態(tài)谷濃度(Cmin)?治療多重耐藥革蘭陽(yáng)性菌引起的感染臨床有效Cmin不應(yīng)<10 mg/L?替考拉寧Cmin<10 mg/L時(shí)臨床有效率和細(xì)菌學(xué)有效率均較低,隨著藥物濃度的升高,患者臨床有效率和細(xì)菌學(xué)有效率可顯著增加?目前,臨床上替考拉寧的Cmin達(dá)標(biāo)率較低,且影響替考拉寧Cmin達(dá)標(biāo)的因素尚無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn),若能在用藥前對(duì)替考拉寧Cmin是否達(dá)標(biāo)進(jìn)行預(yù)測(cè),可為臨床早期采取干預(yù)措施提供理論依據(jù)?故有必要探討影響替考拉寧達(dá)標(biāo)的因素,建立預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行模型的評(píng)估和驗(yàn)證,為臨床指導(dǎo)個(gè)體化用藥提供參考.
資料與方法
  1.1 資料回顧性收集就診于廈門(mén)大學(xué)附屬中山醫(yī)院使用替考拉寧的患者臨床數(shù)據(jù),將2019年1—10月患者的臨床數(shù)據(jù)作為建模組,2019年11—12月患者的臨床數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證組?納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲;②靜脈使用替考拉寧;③用藥療程>3 d;④確診或擬診G+感染;⑤對(duì)替考拉寧進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)?排除標(biāo)準(zhǔn):①預(yù)防或非靜脈使用替考拉寧;②無(wú)法獲取血樣或未獲得血藥濃度結(jié)果;③病例資料不全的患者;④孕婦或精神病患者?1.2 方法1.2.1 觀察指標(biāo) ①患者人口學(xué)特征:性別?年齡?體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI);②替考拉寧合并用藥情況(主要指使用頻率大于納入總?cè)藬?shù)30%的藥物):是否合并β-內(nèi)酰胺類抗菌藥?糖皮質(zhì)激素?利尿劑?抗休克血管活性藥?抗真菌藥?非甾體抗炎藥;③相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo):血紅蛋白(haemoglobin,HGB)?白細(xì)胞(white blood cell,WBC)?血清白蛋白(albumin,ALB)?谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)?谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)?內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)?尿素氮(BUN);④臨床輔助支持治療:是否合并機(jī)械通氣?氣管插管?腎臟替代治療;⑤替考拉寧使用情況:計(jì)算前3 d平均給藥劑量(MID)和Cmin?1.2.2 采血點(diǎn)和檢測(cè)方法 一般認(rèn)為替考拉寧治療開(kāi)始4 d后可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度,故本研究選擇的采血時(shí)間為第 6 劑給藥前30 min,抽取3~4 mL靜脈血于含EDTA抗凝劑的采血管,采用高效液相色譜法(HPLC)進(jìn)行檢測(cè)?1.2.3 判定標(biāo)準(zhǔn) 前3 d平均給藥劑量(MID)的計(jì)算公式:(負(fù)荷給藥量+第2天給藥量+第3天給藥量)/3?內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)使用Cockcroft-Gault公式估算:男Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)];女Ccr=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)] ×0.85?BMI=體重(kg)/身高(m)2?1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,計(jì)數(shù)資料用百分率(%)表示,采用logistic回歸對(duì)替考拉寧是否達(dá)目標(biāo)Cmin的影響因素進(jìn)行分析,利用回歸系數(shù)及常數(shù)項(xiàng)建立血藥濃度達(dá)標(biāo)的預(yù)測(cè)模型1,參考OR值建立評(píng)分預(yù)測(cè)模型2?應(yīng)用Medcalc18.2.1統(tǒng)計(jì)軟件繪制受試者工作曲線(ROC曲線)并用該曲線評(píng)估模型1?2的性能?應(yīng)用建模組以外的臨床病例對(duì)模型1進(jìn)行外部驗(yàn)證,探討模型實(shí)際應(yīng)用效果,計(jì)算靈敏度?特異度和準(zhǔn)確度.
結(jié)果
  2.1 患者一般情況本研究共納入189例患者,其中建模組149例,驗(yàn)證組40例?建模組149例患者中,替考拉寧平均血藥濃度為(13.6±7.7) mg/L,其中未達(dá)標(biāo)組即Cmin<10 mg/L的患者有54例(36.24%),達(dá)標(biāo)組有95例(63.76%),達(dá)標(biāo)組和未達(dá)標(biāo)組間多個(gè)變量存在差異(P<0.05).2.2 多因素logistic回歸分析單因素分析中影響替考拉寧谷濃度達(dá)標(biāo)的變量(BMI?WBC?Ccr?BUN?MID?合并抗休克血管活性藥和氣管插管等)納入logistic回歸模型(賦值見(jiàn)表2)?結(jié)果發(fā)現(xiàn),MID>533.33 mg(OR=5.834,P=0.001)?BUN>9 mmol/L(OR=1.082,P=0.024)?Ccr<80 mL/min(OR=6.010,P=0.008)是替考拉寧達(dá)標(biāo)的保護(hù)因素,而合并使用抗休克血管活性藥物(OR=0.340,P=0.027)是影響替考拉寧達(dá)標(biāo)的危險(xiǎn)因素.
2.3 模型的建立根據(jù)logistic回歸篩選的危險(xiǎn)因素,利用回歸系數(shù)及常數(shù)項(xiàng)建立影響替考拉寧血藥濃度達(dá)標(biāo)的預(yù)測(cè)模型1,即Logit(Y)=-2.531+1.793X1+0.079X2+1.764X3-1.079X4;參考多因素分析結(jié)果的OR值進(jìn)行賦值評(píng)分,建立預(yù)測(cè)模型2,即Y=6.010X1+1.082X2+5.834X3+0.340X4(方程相關(guān)系數(shù)見(jiàn)表3)?其中Ccr<80 mL/min為X1;BUN>9 mmol/L為X2;MID>533.33 mg為X3;合并抗休克血管活性藥為X4?2.4 模型的評(píng)估和對(duì)比建立的模型通過(guò)ROC曲線進(jìn)行評(píng)估和對(duì)比,發(fā)現(xiàn)模型1和模型2的ROC曲線下面積(AUC)?靈敏度和特異度分別為0.806(P<0.001),82.11%,66.67%和0.685(P<0.001),66.67%,64.2%,見(jiàn)圖1和圖2?對(duì)比預(yù)測(cè)模型1和預(yù)測(cè)模型2,AUC之差為0.121且有顯著差異(SE=0.0418,P=0.003),說(shuō)明預(yù)測(cè)模型1的預(yù)測(cè)效果顯著優(yōu)于預(yù)測(cè)模型2,見(jiàn)圖3?2.5 模型1的外部驗(yàn)證將40例驗(yàn)證組的臨床數(shù)據(jù)用于具有優(yōu)勢(shì)的預(yù)測(cè)模型1進(jìn)行外部驗(yàn)證,預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際情況比較,發(fā)現(xiàn)模型預(yù)測(cè)靈敏度和特異度分別為84.00%和73.33%,且準(zhǔn)確度高達(dá)80.00%?通過(guò)繪制ROC曲線,發(fā)現(xiàn)AUC為0.840(P<0.001),見(jiàn)圖4,表明預(yù)測(cè)模型1有較好的區(qū)分度且具有良好的預(yù)測(cè)效果.
討論
  替考拉寧是目前臨床上為數(shù)不多治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染有效的藥物之一,替考拉寧穩(wěn)態(tài)谷濃度是被用作預(yù)測(cè)治療效果的指標(biāo),多數(shù)研究認(rèn)為當(dāng)Cmin>10 mg/L時(shí),治療革蘭陽(yáng)性菌引起的感染效果較好,故本研究將替考拉寧Cmin>10 mg/L定義為血藥谷濃度達(dá)標(biāo)?在表3的多因素logistic回歸分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn),MID>533.33 mg?BUN>9 mmol/L?Ccr<80 mL/min是影響替考拉寧達(dá)目標(biāo)cmin的保護(hù)因素,而合并使用抗休克血管活性藥物是影響替考拉寧達(dá)標(biāo)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?Sato等[1]研究表明MID>533.33 mg時(shí),更容易達(dá)到目標(biāo)Cmin,與本研究結(jié)果一致?而Matthews 等研究結(jié)果顯示,增加給藥劑量(從每次400 mg 提高到600 mg)可以增加血藥濃度但并不會(huì)增加藥物毒性,故臨床上對(duì)于使用替考拉寧MID≤533.33 mg的患者,可進(jìn)一步增加給藥劑量,保證血藥濃度達(dá)標(biāo)率,以期提高替考拉寧治療的臨床有效率?替考拉寧幾乎全部(98%)經(jīng)腎臟排泄,腎功能是否正常對(duì)替考拉寧的藥物代謝動(dòng)力學(xué)有一定影響?本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)內(nèi)生肌酐清除率和尿素氮對(duì)替考拉寧谷濃度達(dá)標(biāo)有顯著影響,當(dāng)Ccr<80 mL/min或BUN>9 mmol/L時(shí),替考拉寧在腎臟中清除減慢而容易蓄積,導(dǎo)致Cmin升高,從而使替考拉寧更易達(dá)目標(biāo)Cmin?Ccr和BUN都能在一定程度上反應(yīng)腎功能水平,相關(guān)研究結(jié)果表明,腎功能水平會(huì)影響替考拉寧血藥濃度?王妍等研究發(fā)現(xiàn),無(wú)論給藥方案如何,低Ccr患者替考拉寧達(dá)標(biāo)率都比正常Ccr患者高?與本文表1中達(dá)標(biāo)組Ccr顯著低于未達(dá)標(biāo)組(P=0.01)的結(jié)果互相驗(yàn)證,進(jìn)一步說(shuō)明低Ccr患者可能更易達(dá)目標(biāo)Cmin,故患者在進(jìn)行替考拉寧治療時(shí),患者腎功能水平是臨床用藥方案決擇的前提?本研究還發(fā)現(xiàn)合并使用抗休克血管活性藥物的患者替考拉寧血藥濃度可能不易達(dá)標(biāo),研究納入的患者中有44.97%合并使用抗休克血管活性藥物(如去甲腎上腺素?腎上腺素和多巴胺等),占比較多,原因可能是納入研究的患者大部分來(lái)源于重癥病房,病情較復(fù)雜常合并感染性休克等疾病?抗休克血管活性藥物主要作用是逆轉(zhuǎn)休克癥狀,提高各組織器官血流灌注水平,合并用藥時(shí)引起的血流動(dòng)力學(xué)改變,可能會(huì)導(dǎo)致替考拉寧的全身表觀分布容積及藥物代謝動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化,從而影響血藥濃度?相關(guān)研究表明,單次給藥劑量?年齡?肌酐清除率?體表面積?腎小球?yàn)V過(guò)率?血肌酐?是否合并抗菌藥等對(duì)替考拉寧血藥濃度有影響,本研究篩選影響替考拉寧血藥濃度達(dá)標(biāo)的因素與上述研究結(jié)果不全相同,可能與納入的多因素變量不同有關(guān)?為進(jìn)一步探究本結(jié)果的可靠性,對(duì)多因素回歸模型進(jìn)行了評(píng)估和驗(yàn)證?臨床預(yù)測(cè)模型,是指運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法構(gòu)建一個(gè)多變量數(shù)學(xué)模型,并利用該數(shù)學(xué)公式估計(jì)特定個(gè)體當(dāng)前患有某疾病或?qū)��?lái)發(fā)生某結(jié)局的概率?但文章中的模型在臨床中應(yīng)用較少,主要原因之一是模型未進(jìn)行完整的效能評(píng)價(jià),模型實(shí)際應(yīng)用的效果不佳,故對(duì)模型進(jìn)行完整的效能評(píng)價(jià)至關(guān)重要?預(yù)測(cè)模型的效能評(píng)價(jià)包括鑒別能力?準(zhǔn)確性和臨床實(shí)用性,其中預(yù)測(cè)模型的鑒別能力即區(qū)分能力,主要用受試者工作特征曲線(ROC曲線)來(lái)評(píng)價(jià)?ROC曲線下面積(AUC)越大,表明其預(yù)測(cè)價(jià)值越大,同時(shí)其可用于不同指標(biāo)間的比較,一般認(rèn)為AUC在0.7~0.9時(shí)提示結(jié)果有一定準(zhǔn)確性?模型本質(zhì)上是預(yù)測(cè)因子的數(shù)學(xué)公式組合,為方便臨床應(yīng)用,研究者常將不同的預(yù)測(cè)因子的取值賦予不同的評(píng)分,最終的累計(jì)得分對(duì)應(yīng)一定的事件概率,以便臨床干預(yù)治療[25]?本研究根據(jù)logistic回歸的系數(shù)和常數(shù)項(xiàng)建立了模型1,參考OR值賦分建立了模型2,使用AUC評(píng)估模型1?2的預(yù)測(cè)效果,模型1和模型2 AUC之差為0.121(0.806 vs. 0.685 ,P=0.003),模型2的預(yù)測(cè)效能顯著低于模型1?相關(guān)研究結(jié)果顯示利用OR值評(píng)分建立的預(yù)測(cè)模型可應(yīng)用于臨床,但比回歸系數(shù)和常數(shù)項(xiàng)建立的預(yù)測(cè)模型穩(wěn)定性較差,與本文研究結(jié)果類似,通過(guò)兩種模型的對(duì)比表明選用多因素logistic回歸方法建立的預(yù)測(cè)模型比采用OR值建立的模型區(qū)分度和準(zhǔn)確度更佳?另外模型1通過(guò)外部驗(yàn)證ROC曲線AUC=0.840,實(shí)際運(yùn)用準(zhǔn)確度達(dá)80.00%,說(shuō)明多因素logistic回歸方法建立的預(yù)測(cè)模型具有良好的臨床應(yīng)用效果,納入的因素具有一定的臨床預(yù)測(cè)價(jià)值?綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)MID?BUN?Ccr和合并抗休克血管藥物是影響替考拉寧達(dá)標(biāo)的主要因素,通過(guò)上述4個(gè)變量建立的多因素logistic預(yù)測(cè)模型(模型1)比參考OR值建立的模型(模型2)預(yù)測(cè)效能更佳,建立的多因素logistic模型通過(guò)外部驗(yàn)證,能根據(jù)患者臨床情況在替考拉寧用藥前預(yù)測(cè)谷濃度是否達(dá)標(biāo),可為個(gè)體化給藥提供可靠參考.

國(guó)內(nèi)外慢性乙型肝炎管理指南推薦建議的比較

  2015—2019年,中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)?美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(American Association for the Study of Liver Disease,AASLD)?歐洲肝病學(xué)會(huì)(European Association for the Study of the Liver,EASL)?亞太肝病學(xué)會(huì)(Asian-Pacific Association for the Study of Liver,APASL)分別更新了相應(yīng)的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)管理指南[《慢性乙型肝炎防治指南》2019年版(簡(jiǎn)稱中國(guó)指南)?2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎指南更新(簡(jiǎn)稱AASLD指南)?2017年歐洲肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎指南(簡(jiǎn)稱EASL指南)和2016年亞太肝病學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎管理指南(簡(jiǎn)稱APASL指南)],世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)也于2015年發(fā)表了第1版乙型肝炎管理指南(簡(jiǎn)稱WHO指南)?本文對(duì)以上指南中關(guān)于乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)管理方面的推薦建議要點(diǎn)進(jìn)行比較,以期為我國(guó)臨床醫(yī)生開(kāi)展慢性乙型肝炎的治療提供依據(jù)和借鑒.
   治療目標(biāo)基本一致
  5個(gè)指南均指出,乙型肝炎的治療目標(biāo)是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制,減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生,延緩和減少肝功能衰竭?肝硬化失代償?肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)和其他并發(fā)癥的發(fā)生,改善患者生命質(zhì)量,延長(zhǎng)其生存時(shí)間.
  抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn).
  各指南均指出,無(wú)論乙型肝炎e抗原(hepatitis Be antigen, HBeAg)陽(yáng)性或陰性的乙型肝炎患者,是否啟動(dòng)抗病毒治療主要考慮以下3個(gè)因素:血清HBV DNA水平?血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase,ALT)水平?肝臟疾病的嚴(yán)重程度,并且動(dòng)態(tài)評(píng)估比單次檢測(cè)更有臨床意義?同時(shí),還應(yīng)該考慮患者的年齡,健康狀況,HBV傳染風(fēng)險(xiǎn),肝細(xì)胞癌或肝硬化的家族史和肝外表現(xiàn)?其中,HBV DNA定量檢測(cè)主要用于評(píng)估HBV感染者病毒復(fù)制水平,是決定抗病毒治療及判斷治療效果的重要指標(biāo)?目前,5個(gè)指南中關(guān)于HBV DNA定量均采用實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)法(polymerase chainvreaction,PCR),但其檢測(cè)下限值因不同生產(chǎn)廠商的試劑而異?2.1 一般適應(yīng)證AASLD指南和APASL指南指出,接受抗病毒治療的乙型肝炎患者需滿足以下2個(gè)條件:①HBeAg陽(yáng)性患者,HBV DNA>20 000 U/mL;HBeAg陰性患者,HBV DNA>2 000 U/mL;②ALT持續(xù)升高>2倍正常值上限(upper limits of normal,ULN)(AASLD指南為≥2倍ULN)?WHO指南?EASL指南和中國(guó)指南對(duì)乙型肝炎患者不再區(qū)分HBeAg狀態(tài),而是依據(jù)HBV DNA和ALT或者肝臟疾病的嚴(yán)重程度,因而,需要治療的人群范圍更廣?WHO指南指出:超過(guò)30歲,且具有持續(xù)異常的ALT(>1倍ULN),并且有高水平HBV復(fù)制的證據(jù)(HBV DNA>20 000 U/mL)的患者,建議進(jìn)行治療;在無(wú)法進(jìn)行HBV DNA檢測(cè)的國(guó)家(地區(qū)),排除導(dǎo)致ALT持續(xù)升高的其他常見(jiàn)原因后,例如葡萄糖耐量降低?血脂異常和脂肪肝,可以考慮治療?EASL指南指出,所有乙型肝炎患者,只要HBV DNA>2000 U/mL,ALT>1倍ULN,均應(yīng)治療?研究表明,一些HBeAg陽(yáng)性患者和許多HBeAg陰性患者的HBV DNA的水平是波動(dòng)的,可降低至<20 000 U/mL,甚至<2 000 U/mL[6-7]?此外,低水平的HBV DNA可能并不表示沒(méi)有進(jìn)行性肝病,因?yàn)?span>15%的HCC患者的HBV DNA<200 U/mL[6]?中國(guó)指南的治療適應(yīng)證是最廣的,只要HBV DNA陽(yáng)性?ALT持續(xù)異常(>1倍ULN)且排除其他原因,就建議抗病毒治療?2.2 肝硬化患者對(duì)于代償性肝硬化患者,APASL指南指出,HBV DNA>2000 U/mL,而AASLD指南?EASL指南?中國(guó)指南指出,當(dāng)可以檢測(cè)到HBV DNA時(shí),就開(kāi)始抗病毒治療?對(duì)于失代償性肝硬化患者,EASL指南指出當(dāng)檢測(cè)到HBV DNA時(shí),而AASLD指南?中國(guó)指南指出當(dāng)乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surfare antigen, HBsAg)為陽(yáng)性時(shí),即開(kāi)始抗病毒治療?WHO指南指出,所有患有乙型肝炎的成人?青少年和兒童,且伴有代償性或失代償性肝硬化或基于成人的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和血小板比率指數(shù)(aspartate aminotransferase to platelet ratio index,APRI)評(píng)分>2的臨床證據(jù),均應(yīng)接受治療?2.3 患者的年齡當(dāng)患者的HBV DNA?ALT?肝臟疾病嚴(yán)重程度不滿足治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí),年齡也是一個(gè)重要的影響因素?EASL指南?WHO指南以及中國(guó)指南都將年齡的閾值界定為>30歲,APASL指南為>35歲,AASLD指南為>40歲?2.4 ALT水平ALT水平可在一定程度上反映肝細(xì)胞損傷程度,特別是長(zhǎng)期病毒抑制患者的ALT升高,應(yīng)進(jìn)一步分析評(píng)估原因?關(guān)于ALT的ULN,各個(gè)指南采用的界值有所不同?中國(guó)指南?EASL指南和APASL指南,不分性別,均為40 IU/L;WHO指南,男性為30 U/L,女性為19 U/L,但是世界各個(gè)國(guó)家(地區(qū))也可以使用當(dāng)?shù)氐臉?biāo)準(zhǔn);AASLD指南,男性為35 U/L,女性為25 U/L.
乙型肝炎的治療
  5個(gè)指南均指出,乙型肝炎的治療除抗HBV治療外,還有抗炎?抗氧化?保肝?抗纖維化和調(diào)節(jié)免疫等治療?中國(guó)指南指出,抗纖維化中藥方劑如安絡(luò)化纖丸?復(fù)方鱉甲軟肝片?扶正化瘀片等,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究中均顯示一定的抗纖維化作用,對(duì)明顯纖維化或肝硬化患者可以酌情選用?抗HBV治療可降低HBV相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率,降低HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率,提高患者生存率,是乙型肝炎最重要的治療措施?下文主要介紹抗HBV的藥物?3.1 藥物種類AASLD指南?EASL指南?APASL指南以及中國(guó)指南推薦核苷(酸)類似物(nucleoside/nucleotide analogues,NAs)和干擾素α(Interferon-α,IFN-α)均可用于抗病毒治療?因恩替卡韋(Entecavir,ETV)?富馬酸替諾福韋酯(Tenofovir disoproxil fumarate,TDF)?富馬酸丙酚替諾福韋(Tenofovir alafenamide fumarate,TAF)為強(qiáng)效?耐藥發(fā)生率低的抗病毒藥物,具有良好的安全性,故推薦作為初治患者的首選口服藥物(APASL指南推薦的首選口服類藥物不包括TAF)?IFN-α則推薦首選聚乙二醇IFN-α(Pegylated interferon-α,Peg-IFN-α)?WHO指南推薦的NAs包括ETV?TDF?阿德福韋酯(Adefovir dipivoxil,ADV)?拉米夫定(Lamivudine,LAM)?替比夫定(Telbivudine,LdT)和恩曲他濱,首選藥物為TDF?ETV;由于IFN不良反應(yīng)多,價(jià)格高,需要注射使用,在中低收入國(guó)家不易獲得,WHO指南未推薦使用IFN?3.2 關(guān)于核苷（酸）類似物與干擾素α的聯(lián)合用藥上述指南均未明確推薦IFN-α與核苷(酸)類似物聯(lián)合用藥?AASLD指南指出,Peg-IFN-α和NAs的聯(lián)合治療并未產(chǎn)生更高的治療后血清學(xué)或病毒學(xué)應(yīng)答率,因此不推薦聯(lián)合使用?韓國(guó)肝病學(xué)會(huì)(Korean Association for the Study of the Liver,KASL)指南指出,Peg-IFN聯(lián)合核苷(酸)類似物治療的目的是提高血清學(xué)應(yīng)答(例如HBsAg丟失),因?yàn)檫@僅通過(guò)單獨(dú)使用NAs很難實(shí)現(xiàn),然而,與Peg-IFN或核苷(酸)類似物單藥治療相比,開(kāi)始抗病毒治療時(shí)就使用Peg-IFN聯(lián)合核苷(酸)類似物沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì).
治療終點(diǎn)和療程
中國(guó)指南提出,對(duì)于部分適合條件的患者,應(yīng)追求臨床治愈(或功能性治愈),即停止治療后仍保持HBsAg陰性[(伴或不伴抗乙型肝炎表面抗體(anti-HBs,抗-HBs)出現(xiàn))]? HBV DNA檢測(cè)不到?肝臟生物化學(xué)指標(biāo)正常?肝臟組織病變改善?但因患者肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(covalently closed circular DNA,cccDNA)未被清除,因此存在HBV再激活和發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)[1]?EASL指南?APASL指南?WHO指南都提出,HBsAg丟失,伴有或不伴有抗-HBs是最佳終點(diǎn),因?yàn)檫@表明了HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)的顯著抑制,而AASLD指南提出了“病毒學(xué)治愈”,即清除病毒,包括ccc DNA,但這是目前不可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)?現(xiàn)今,最現(xiàn)實(shí)的目標(biāo)是達(dá)到或者維持病毒學(xué)緩解,即通過(guò)PCR檢測(cè)不到HBV DNA?各指南推薦Peg-IFN-α的療程基本都是48周,中國(guó)指南推薦,部分患者可延長(zhǎng)至96周?停藥標(biāo)準(zhǔn)有所差異,影響停藥的最重要的預(yù)測(cè)因子是HBsAg定量,其水平受到HBV基因型的影響.
  核苷(酸)類似物治療乙型肝炎患者的療程不是確定的,其影響因素包括HBeAg狀態(tài)?HBV DNA持續(xù)抑制的時(shí)間?是否合并肝硬化.
  關(guān)于NAs治療乙型肝炎患者的停藥標(biāo)準(zhǔn),對(duì)于HBeAg陽(yáng)性非肝硬化患者,各指南都建議HBV DNA低于檢測(cè)下限?ALT復(fù)常和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,再鞏固治療(1~3)年后可以考慮停止治療;對(duì)于HBeAg陰性非肝硬化患者,各指南的停藥標(biāo)準(zhǔn)差異很大?對(duì)于肝硬化患者,各指南都建議長(zhǎng)期治療.
  核苷(酸)類似物耐藥時(shí)的挽救措施
  對(duì)于核苷(酸)類似物治療失敗的患者,各指南均建議檢查患者的用藥依從性,如果依從性良好的患者發(fā)生病毒學(xué)突破,就應(yīng)該基于核苷(酸)類似物交叉耐藥的資料,進(jìn)行治療調(diào)整,以防止病毒載量的進(jìn)一步增加,及隨后發(fā)生的ALT升高和肝病的進(jìn)展?對(duì)于使用除TDF或ETV以外的NAs進(jìn)行治療而發(fā)生病毒學(xué)突破的患者,各指南均推薦,要么換用另一種對(duì)耐藥具有高遺傳障礙的抗病毒藥物單一藥物治療,要么增加另一種具有互補(bǔ)耐藥性的抗病毒藥物聯(lián)合治療?長(zhǎng)期的比較證據(jù)不足以支持上面的一種方法優(yōu)于另一種方法?但是,根據(jù)病毒學(xué)原理,與單一藥物治療相比,聯(lián)合抗病毒療法的病毒耐藥風(fēng)險(xiǎn)預(yù)計(jì)更低[19]?各指南對(duì)核苷(酸)類似物耐藥患者的挽救措施.
  關(guān)于妊娠期婦女預(yù)防母嬰傳播的推薦意見(jiàn).
  乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白的聯(lián)合使用極大降低了圍產(chǎn)期的母嬰傳播率,但母嬰傳播仍會(huì)發(fā)生,主要危險(xiǎn)因素是孕婦高病毒載量?中國(guó)指南指出,妊娠中后期HBV DNA>2×105 U/mL,在充分溝通并知情同意的基礎(chǔ)上,可于妊娠第(24~28)周開(kāi)始應(yīng)用TDF或LdT抗病毒治療?免疫耐受期孕婦可于產(chǎn)后即刻或(1~3)個(gè)月停藥?應(yīng)用TDF治療,母乳喂養(yǎng)不是禁忌證?除WHO指南外,其他3部指南也建議對(duì)妊娠中后期高病毒載量的孕婦進(jìn)行抗病毒治療,但對(duì)HBV DNA定量?推薦藥物?治療開(kāi)始及結(jié)束時(shí)間,以及服用藥物是否可以哺乳的規(guī)定有所不同,綜上,5個(gè)指南抗病毒治療的目標(biāo)基本一致,而抗病毒治療的判斷標(biāo)準(zhǔn)?療程?治療終點(diǎn)?NAs耐藥時(shí)的挽救措施以及妊娠期婦女預(yù)防母嬰傳播的推薦意見(jiàn)均有所不同?尤其需要注意的是,當(dāng)患者的HBV DNA?ALT及肝臟疾病嚴(yán)重程度不滿足治療標(biāo)準(zhǔn)時(shí),需要考慮患者的年齡,而各指南關(guān)于年齡的界定也不完全相同?關(guān)于推薦的藥物,AASLD指南?EASL指南?APASL指南以及中國(guó)指南推薦NAs首選ETV?TDF或TAF(APASL指南推薦的首選藥物不包括TAF),IFN-α則推薦首選Peg-IFN-α?WHO指南推薦NAs首選TDF?ETV,由于IFN不良反應(yīng)多,價(jià)格高,需要注射使用,在中低收入國(guó)家不易獲得,WHO指南未推薦使用IFN.

治療銀屑病新型藥物——Bimekizumab

  銀屑病(psoriasis)是一種由免疫介導(dǎo)的慢性炎癥性皮膚病,其與代謝綜合征?心血管疾病?抑郁癥和銀屑病關(guān)節(jié)炎等多種疾病相關(guān)?目前,銀屑病的具體發(fā)病機(jī)制尚不明確,普遍認(rèn)為其與免疫?遺傳及環(huán)境等因素有關(guān)?銀屑病具有局限或廣泛分布?無(wú)傳染性?治療困難及常罹患終身等特征[2]?在我國(guó)的發(fā)病率為0.47%~0.59%,在歐美地區(qū)的發(fā)病率為1%~3%,根據(jù)發(fā)病特征的不同,主要可以分為斑塊型銀屑病?膿皰型銀屑病?紅皮病型銀屑病及關(guān)節(jié)病型銀屑病等類型[.
目前,用以治療銀屑病的藥物種類繁多,主要包括甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)?環(huán)孢素A(cyclosporine A)及維A酸類等化學(xué)藥品和生物制劑等?與化學(xué)藥品相比,生物制劑具有起效快?療效好等優(yōu)點(diǎn),部分生物制劑在使用1周內(nèi)即可達(dá)到使皮膚損害完全消退的效果?隨著對(duì)銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入,生物制劑類藥物已經(jīng)成為一個(gè)熱點(diǎn)?目前,治療銀屑病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α拮抗劑依那西普(Etanercept)?英夫利西單抗(Infliximab)?阿達(dá)木單抗(Adalimumab),白細(xì)胞介素12/23(interleukin 12/23,IL-12/23)拮抗劑烏司奴單抗(Ustekinumab)以及白細(xì)胞介素17A(interleukin 17A,IL-17A)拮抗劑司庫(kù)奇尤單抗(Secukinumab)?這些生物制劑在治療銀屑病方面取得了較好的療效,但缺陷在于對(duì)部分患者不起作用和長(zhǎng)期使用極易產(chǎn)生耐藥性?為克服這些困難,優(yōu)時(shí)比制藥(UCB Pharma,UCB)開(kāi)發(fā)了一種新型的IL-17A和白細(xì)胞介素17F(interleukin 17F,IL-17F)雙重抑制劑——Bimekizumab?Bimekizumab作為第1個(gè)IL-17A和IL-17F雙重抑制劑,首創(chuàng)了銀屑病雙靶點(diǎn)療法,為銀屑病的治療提供了新的治療方案?現(xiàn)有研究表明,Bimekizumab對(duì)銀屑病的治療效果優(yōu)于阿達(dá)木單抗?烏司奴單抗和司庫(kù)奇尤單抗?本文主要對(duì)Bimekizumab的基本信息?作用機(jī)制?藥物代謝動(dòng)力學(xué)?臨床前研究?臨床療效及安全性等信息進(jìn)行系統(tǒng)性概述.
  基本信息
  Bimekizumab(研發(fā)代號(hào):UCB4940;簡(jiǎn)寫(xiě):BKZ)為優(yōu)時(shí)比制藥研發(fā)的一種新型人源化單克隆lgG1抗體,其對(duì)IL-17A和IL-17F具有雙重抑制作用,目前處于Ⅲ期臨床研究階段.
作用機(jī)制
輔助性T細(xì)胞17(T helper 17,Th17)/IL-17通路在銀屑病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要的作用,其中Th17特異性表達(dá)IL-17A和IL-17F?IL-17A與IL-17F結(jié)構(gòu)相似,具有相同的受體,且均具有較高的致炎效應(yīng)?Bimekizumab通過(guò)同時(shí)中和IL-17A和IL-17F,更充分地抑制銀屑病炎癥反應(yīng).
藥物代謝動(dòng)力學(xué)
臨床試驗(yàn)NCT02529956的評(píng)估結(jié)果顯示,銀屑病患者中,在8~640 mg劑量范圍內(nèi),Bimekizumab的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性隨劑量呈線性增加[15]?在所有劑量組中,Bimekizumab的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC0~t)在35.0~3709.0 μg?d?mL-1,最大血藥濃度(Cmax)為2.9~260.0 μg/L,中位達(dá)峰時(shí)間(Tmax)為0.05~0.09 d,半衰期(t1/2)為17.1~22.0 d,表觀清除率(CL)為0.15~0.19 L/d?不同劑量Bimekizumab的藥物代謝動(dòng)力.
臨床試驗(yàn)NCT02141763的結(jié)果顯示,Bimekizumab的血藥濃度隨劑量呈線性增加,且與時(shí)間無(wú)關(guān),具有線性清除率?Bimekizumab的估計(jì)t1/2為24 d[16]?在80 mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥80?40和40 mg)中,Bimekizumab的Cmax為16.33 μg/L,最小血藥濃度(Cmin)為4.70 μg/L,AUC0~t為167.10 μg?d?mL-1;在160 mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥160?80和80 mg)中,Bimekizumab的Cmax為39.02 μg/L,Cmin為14.15 μg/L,AUC0~t為435.10 μg?d?mL-1;在240 mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥240?160和160 mg)中,Bimekizumab的Cmax為66.16 μg/L,Cmin為19.42 μg/L,AUC0~t為691.50 μg?d?mL-1;在560 mg劑量組(在第0?3和6周分別給藥560?320和320 mg)中,Bimekizumab的Cmax為134.20 μg/mL,Cmin為52.51 μg/L,AUC0~t為1463.00 μg?d?mL-1
臨床前研究
2020年,優(yōu)時(shí)比制藥公布了Bimekizumab的體外活性數(shù)據(jù),其中Bimekizumab對(duì)IL-17A的半數(shù)抑制濃度(IC50)為0.4 μg/L,對(duì)IL-17F的IC50為32.1 μg/L,對(duì)IL-17A/F的IC50為48.9 μg/L.
臨床療效
目前,可在美國(guó)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(ClinicalTrials.gov)中查詢到關(guān)于Bimekizumab的臨床試驗(yàn)共33項(xiàng),其中Ⅰ期臨床試驗(yàn)5項(xiàng)?Ⅱ期臨床試驗(yàn)12項(xiàng)和Ⅲ期臨床試驗(yàn)16項(xiàng).
5.1 Ⅰ期臨床試驗(yàn)
一項(xiàng)隨機(jī)?雙盲?安慰劑對(duì)照?劑量遞增的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02529956),評(píng)估了Bimekizumab在斑塊狀銀屑病患者中的有效性?安全性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性?試驗(yàn)共納入39例輕中度斑塊狀銀屑病患者,被隨機(jī)分為6組接受Bimekizumab或安慰劑的治療?其中前5組的治療劑量分別為8?40?160?480及640 mg,第6組為安慰劑組(患者在該試驗(yàn)中僅接受1次Bimekizumab或安慰劑治療)?給予每組單次靜脈滴注60 min以上,在治療之后20周之內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行評(píng)估?結(jié)果顯示,Bimekizumab的臨床療效呈劑量依賴性增長(zhǎng)?在試驗(yàn)的第2周,480和640 mg劑量組的患者表現(xiàn)出快速治療響應(yīng),這2個(gè)劑量組的病變嚴(yán)重程度評(píng)分(lesion severity score,LSS)較安慰劑組降低了80%以上,銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)較安慰劑組降低了65%以上,整體評(píng)價(jià)指標(biāo)值(physician’s global assessment,PGA)平均降幅大于50%?160?480及640 mg劑量組的患者在第8~12 周之間表現(xiàn)出最大治療效果并且效果維持到第12~20 周?該試驗(yàn)結(jié)果表明,Bimekizumab具有很好的療效,在給藥劑量大于160 mg時(shí),對(duì)銀屑病患者產(chǎn)生明顯的治療作用.
5.2 Ⅱ期臨床試驗(yàn)
一項(xiàng)為期20周的多中心?隨機(jī)?雙盲?安慰劑對(duì)照?平行?多劑量Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NCT02905006)評(píng)估了 Bimekizumab治療慢性斑塊狀銀屑病的有效性和安全性[18]?試驗(yàn)共包含250例患者,患者被隨機(jī)分為6組,分別接受64?160?160(負(fù)荷劑量320 mg)?320?480 mg或安慰劑治療?給藥方式為皮下注射,患者共接受3次治療,治療時(shí)間為第0周?第4周和第8周?主要治療終點(diǎn)為統(tǒng)計(jì)第12周PASI 90(與基線相比達(dá)到90%改善)患者的比例?結(jié)果顯示,Bimekizumab可迅速起到治療作用,在第8周時(shí)達(dá)到次要治療終點(diǎn),與安慰劑組(沒(méi)有患者達(dá)到PASI 90)比較,64?160?160(負(fù)荷劑量320)?320及480 mg給藥組中,分別有41%?58%?68%?86%及70%的患者達(dá)到PASI 90?在治療到第12周時(shí)達(dá)到主要治療終點(diǎn),與安慰劑組(沒(méi)有患者達(dá)到PASI 90)比較,64?160?160(負(fù)荷劑量320 mg)?320及480 mg給藥組中,分別有給藥組中有46%?67%?75%?79%及72%的患者達(dá)到了PASI 90.
5.3 Ⅲ期臨床試驗(yàn)
一項(xiàng)為期56周的多中心?隨機(jī)?雙盲?安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03410992)評(píng)估了Bimekizumab在中重度斑塊狀銀屑病患者中的療效?安全性及停藥影響[19]?該試驗(yàn)共包含435例年齡在18歲及以上的中重度斑塊狀銀屑病患者?前16周患者被隨機(jī)分配為2組,分別為每4周1次Bimekizumab治療(349例,320 mg)或每4周1次安慰劑治療(86例)?在第16周時(shí),接受治療且達(dá)到PASI 90的患者被重新分配(1∶1∶1)為3組,分別接受每4周1次Bimekizumab治療(320 mg)?每8周1次治療(320 mg)或安慰劑治療,給藥方式為皮下注射?結(jié)果顯示,在前16周接受每4周1次Bimekizumab治療的349例患者中有317例(90.8%)達(dá)到了PASI 90,而接受安慰劑治療的86例患者中只有1例(1.2%)達(dá)到了PASI 90?16~56周的試驗(yàn)結(jié)果顯示,Bimekizumab在2種維持給藥方案(每4周1次和每8周1次接受治療)下均顯示出高水平的治療效果,且治療效果持續(xù)時(shí)間超過(guò)56周?接受每4周1次Bimekizumab治療的患者中,有86.8%的患者在第56周維持PASI 90,接受每8周1次治療的患者中有91%在第56周維持PASI 90.
一項(xiàng)為期52周的多中心?隨機(jī)?雙盲?陽(yáng)性/安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03370133)評(píng)估了Bimekizumab在中重度斑塊狀銀屑病患者中的療效和安全性[12]?試驗(yàn)共包含567例銀屑病患者(PASI評(píng)分≥12分,受銀屑病影響的體表面積≥10%)?患者按照4∶2∶1分配到Bimekizumab組(321例,每4周1次,每次320 mg)?陽(yáng)性對(duì)照組(163例,烏司奴單抗治療)和安慰劑組(83例,每4周1次)治療,給藥方式均為皮下注射?結(jié)果顯示,第16周時(shí),Bimekizumab組中有273例(85.0%)患者達(dá)到了PASI 90,陽(yáng)性對(duì)照組中有81例(49.7%)患者達(dá)到了PASI 90,安慰劑組中有4例(4.8%)患者達(dá)到了PASI 90.
一項(xiàng)為期56周的多中心?隨機(jī)?雙盲?陽(yáng)性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03412747)評(píng)估了Bimekizumab在中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中的療效和安全性[11]?試驗(yàn)共包含478例患者,按照1∶1∶1隨機(jī)分配為3組接受治療?第1組的給藥方案為第0~56周時(shí)每4周接受1次Bimekizumab治療,每次320 mg;第2組給藥方案為第0~16周時(shí)每4周接受1次治療,每次320 mg,第17~56周時(shí),每8周接受1次治療,每次320 mg;第3組給藥方案為前0~24周時(shí)每2周接受1次阿達(dá)木單抗治療,每次40 mg,第25~56周時(shí),每4周1次接受Bimekizumab治療,每次320 mg?給藥方式均為皮下注射?結(jié)果顯示,在第16周時(shí),接受 Bimekizumab的319例患者(第1組和第2組合并)中有275例(86.2%)患者達(dá)到了PASI 90;接受阿達(dá)木單抗的159例患者中的75例(47.2%)達(dá)到了PASI 90.
一項(xiàng)為期48周的多中心?隨機(jī)?雙盲,陽(yáng)性對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT03536884)評(píng)估了Bimekizumab在中重度慢性斑塊狀銀屑病患者中的療效和安全性[13]?試驗(yàn)共包含743例患者,按照1∶1隨機(jī)分配為Bimekizumab組(373例,第0~16周,每4周1次,每次320 mg;第17~48周,每4周或每8周1次,每次320 mg)和陽(yáng)性對(duì)照組(370例,第0~4周,每周1次司庫(kù)奇尤單抗,每次300 mg;第5~48周,每4周1次,每次300 mg),給藥方式均為皮下注射?試驗(yàn)結(jié)果顯示,在第16周時(shí),Bimekizumab組中有230例(61.7%)患者達(dá)到了PASI 100;陽(yáng)性對(duì)照組中有181例(48.9%)患者達(dá)到了PASI 100?在第48周時(shí),Bimekizumab組中有250例(67.0%)患者達(dá)到了PASI 100;陽(yáng)性對(duì)照組中有171例(46.2%)患者達(dá)到了PASI 100.
安全性
臨床試驗(yàn)NCT02529956對(duì)Bimekizumab的安全性進(jìn)行了評(píng)估[15]?Bimekizumab組的不良反應(yīng)發(fā)生率為84.6%,安慰劑組為76.9%?常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括頭痛(23.1%)?咽喉疼痛(19.2%)和鼻咽炎(15.4%)?在該試驗(yàn)中發(fā)生了1次中等強(qiáng)度的不良反應(yīng)(嘔吐),該不良反應(yīng)被認(rèn)為與用藥無(wú)關(guān).
在臨床試驗(yàn)NCT02141763中,Bimekizumab組的不良反應(yīng)發(fā)生率為95%,安慰劑組同樣為95%[16]?對(duì)不同劑量Bimekizumab組進(jìn)行比較,不良反應(yīng)發(fā)生率與劑量沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián),且不良反應(yīng)均為輕度或中度.
臨床試驗(yàn)NCT02905006的結(jié)果顯示,Bimekizumab的安全性不隨劑量而變化[18]?與安慰劑組相比,Bimekizumab組報(bào)告不良反應(yīng)的頻率更高,發(fā)生率為61%(安慰劑組為36%)?Bimekizumab組患者發(fā)生的常見(jiàn)不良反應(yīng)有鼻咽炎?上呼吸道感染?關(guān)節(jié)痛?γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高?中性粒細(xì)胞減少?鼻炎?扁桃體炎?口腔念珠菌病?頭痛?白細(xì)胞減少和嘔吐?Bimekizumab組中有4.3%的患者發(fā)生了真菌感染,而安慰劑組沒(méi)有患者發(fā)生真菌感染?此外,Bimekizumab組和安慰劑組分別有4.8%和2.4%的患者因不良反應(yīng)退出了臨床試驗(yàn)?沒(méi)有任何嚴(yán)重事件被認(rèn)為與Bimekizumab治療有關(guān),并且沒(méi)有報(bào)告過(guò)敏反應(yīng)?炎癥性腸病?神經(jīng)精神并發(fā)癥或全身感染的病例.
NCT03410992的結(jié)果顯示,在治療的前16周,接受每4周1次Bimekizumab治療(劑量為320 mg)的349例患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為61%,安慰劑組的86例患者中不良反應(yīng)發(fā)生率為41%[19]?治療的第16~56周期間, Bimekizumab組不良反應(yīng)發(fā)生率為74%,安慰劑組為69%?
NCT03370133的結(jié)果顯示,在為期52周的試驗(yàn)中,Bimekizumab組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為6%,陽(yáng)性對(duì)照組的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為8%?Bimekizumab組出現(xiàn)了鼻咽炎(21.6%)?口腔念珠菌病(15.2%)和上呼吸道感染(9.1%)等常見(jiàn)不良反應(yīng).
綜上所述,Bimekizumab是一種治療中重度斑塊狀銀屑病的新型生物制劑,在臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效和安全性?基于臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果,2020年美國(guó)食品藥品管理局接受了Bimekizumab的生物制劑許可申請(qǐng),歐洲藥品管理局接受了Bimekizumab的上市許可申請(qǐng)?NCT03370133?NCT03412747和NCT03412747 3個(gè)臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示,在治療中重度斑塊狀銀屑病方面,Bimekizumab的療效優(yōu)于烏司奴單抗?阿達(dá)木單抗和司庫(kù)奇尤單抗?Bimekizumab的安全性較好,未出現(xiàn)因治療引起的嚴(yán)重不良反應(yīng),但安全性臨床試驗(yàn)的結(jié)果顯示,Bimekizumab可能會(huì)增加患者細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn).

處方點(diǎn)評(píng)

處方分析：

R：
酮替芬 1mg 口服 qn
甲潑尼龍片 8mg 口服 bid
枸地氯雷他定片 8.8mg 口服 qd
復(fù)方酮康唑霜 7g 外用 bid
處方分析:枸地氯雷他定片與酮替芬存在相互作用，機(jī)制:酮替酚與抗組胺藥物有一定協(xié)同作用。結(jié)果:兩藥有協(xié)同作用.
R:
金振口服液 10ml 口服 tid
小兒豉翹清熱顆粒 4g 口服 tid
頭孢丙烯分散片 0.25g 口服 bid
處方分析:小兒豉翹清熱顆粒與金振口服液屬于重復(fù)用藥,機(jī)制：小兒豉翹清熱顆粒與金振口服液,兩藥都含有甘草成分, 兩藥都含有大黃、黃芩成分.
小兒豉翹清熱顆粒與金振口服液存在相互作用，機(jī)制:小兒豉翹清熱顆粒中的半夏與金振口服液中的大黃存在相互作用.結(jié)果:半夏可拮抗大黃瀉下作用.
R:
頭孢克洛干混懸劑 0.125g 口服 tid
頭孢曲松鈉針 1.5g靜滴 qd
0.9%氯化鈉注射液 250ml 靜滴 qd
處方分析: 頭孢曲松鈉針與頭孢克洛干混懸劑存在相互作用，結(jié)果:兩藥合用可能出現(xiàn)腎毒性增加.

山東省超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)

  為進(jìn)一步規(guī)范超藥品說(shuō)明書(shū)用藥的管理，更好地協(xié)助省內(nèi)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)備案藥品超說(shuō)明書(shū)使用，促進(jìn)合理用藥，由山東省藥學(xué)會(huì)循證藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)組織有關(guān)專家編寫(xiě)了《山東省超藥品說(shuō)明書(shū)用藥專家共識(shí)（2021年版）》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》），旨在以充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，規(guī)范藥品超說(shuō)明書(shū)使用，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)督管理，降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn),為提高藥品治療有效性、安全性提供循證參考依據(jù).
本《共識(shí)》是基于充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以列表目錄形式納入了山東省內(nèi)具有代表性的6家醫(yī)療機(jī)構(gòu)經(jīng)藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)備案的超說(shuō)明書(shū)用藥藥品，按照學(xué)科應(yīng)用領(lǐng)域進(jìn)行分類梳理，經(jīng)項(xiàng)目工作組逐一完善相關(guān)證據(jù)，并征求相關(guān)臨床專家意見(jiàn)，在證據(jù)等級(jí)、臨床實(shí)際需求等基礎(chǔ)上進(jìn)行充分論證評(píng)估、精簡(jiǎn)篩選并根據(jù)循證證據(jù)級(jí)別列出推薦建議。《共識(shí)》為列表目錄方式，力求簡(jiǎn)潔明了。參編人員經(jīng)認(rèn)真梳理核校，竭力確保有關(guān)證據(jù)的準(zhǔn)確、完善與可靠.
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本目錄僅供醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師處方、藥師審方參考。在臨床實(shí)際應(yīng)用中超藥品說(shuō)明書(shū)用藥仍需按有關(guān)要求規(guī)范管理。

質(zhì)子泵抑制劑合理用藥中臨床支持決策系統(tǒng)的作用

  信息學(xué)家Simpson教授在20世紀(jì)90年代指出，“掌控信息對(duì)于跟蹤前沿的學(xué)術(shù)進(jìn)展有非常重要的意義”。生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域每年約有75項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)布，PubMed每年新增100多萬(wàn)份生物醫(yī)學(xué)出版物，較1965年增加了527%。面對(duì)浩瀚的信息海洋，臨床決策者在繁忙的臨床工作中，渴望得到真實(shí)且適用的信息支持.
質(zhì)子泵抑制劑（proton pumpinhibitors，PPIs）隨著臨床的廣泛應(yīng)用，逐漸出現(xiàn)了超療程、超劑量、超適應(yīng)證（off-label use）等不合理的用藥情況。醫(yī)務(wù)工作者是持續(xù)不斷的學(xué)習(xí)者，然而快速進(jìn)展的醫(yī)學(xué)和藥學(xué)知識(shí)使仍他們存在知識(shí)的盲區(qū)。醫(yī)務(wù)人員因臨床決策失誤所導(dǎo)致的用藥錯(cuò)誤或者處置不當(dāng)是造成醫(yī)療差錯(cuò)的重要原因之一。臨床支持決策系統(tǒng)（clinicaldecision support system，CDSS）作為一個(gè)可以幫助醫(yī)生快速、準(zhǔn)確決策的輔助工具，可以最大程度地減少醫(yī)生的各種決策失誤和優(yōu)化診療策略。本文以PPIs為例，對(duì)高效地規(guī)范臨床合理用藥方式的模式進(jìn)行談?dòng)?span>.
循證證據(jù)和臨床實(shí)踐利用的分級(jí)
與醫(yī)學(xué)各分支學(xué)科及醫(yī)學(xué)本身的發(fā)展一樣，臨床證據(jù)分級(jí)和推薦強(qiáng)度的發(fā)展也經(jīng)歷了最高證據(jù)從單個(gè)RCT定性到多個(gè)RCT的Meta分析定量，從只考慮試驗(yàn)設(shè)計(jì)到考慮研究質(zhì)量、結(jié)果的一致性和直接性等，從指導(dǎo)各自國(guó)家到應(yīng)用于全球的過(guò)程。2001年，美國(guó)紐約州立大學(xué)醫(yī)學(xué)中心推出證據(jù)金字塔，即系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析為證據(jù)的最高級(jí)，之后被同行廣泛接納和推廣。2016年，Murad等提出新的證據(jù)金字塔概念，認(rèn)為系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析由于可能存在臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性以及統(tǒng)計(jì)學(xué)的異質(zhì)性，其合并的研究結(jié)果會(huì)存在不確定性和錯(cuò)誤，對(duì)臨床研究起到的是放大鏡的作用而非為證據(jù)的最高級(jí)別。如何將信息按照擬解決的問(wèn)題先分類，再在同類信息中按事先確定的標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)科學(xué)的評(píng)價(jià)后嚴(yán)格分級(jí)，找出真實(shí)可靠的證據(jù)，是篩選海量信息的重要方法和技巧.
  隨著醫(yī)療的規(guī)范化和決策的科學(xué)化，高質(zhì)量的臨床指南和共識(shí)用以支持醫(yī)務(wù)人員及患者在特定臨床環(huán)境下對(duì)衛(wèi)生保健問(wèn)題做出恰當(dāng)?shù)臎Q策。國(guó)外不同地區(qū)對(duì)指南依從率從10%到80%，差異跨度較大。盡管?chē)?guó)內(nèi)調(diào)查表示，超過(guò)80%的受調(diào)查者在醫(yī)療實(shí)踐過(guò)程中大部分或完全遵循指南，但調(diào)研值高估了臨床實(shí)踐的真實(shí)情況，這表明臨床指南和實(shí)踐之間仍存在著鴻溝。循證指南站在證據(jù)利用級(jí)別的金字塔上端，應(yīng)該嵌入到CDSS，最大限度地提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)臨床指南的遵從度，將最佳臨床證據(jù)有效地轉(zhuǎn)為臨床實(shí)踐，縮小知識(shí)和實(shí)踐的鴻溝，保障醫(yī)療安全和提高醫(yī)療質(zhì)量
PPIs臨床應(yīng)用現(xiàn)狀
合理的處方行為可以確保醫(yī)療資源的最佳利用，提高有效的治療以及減少不良反應(yīng)的發(fā)生。過(guò)去的10年中，以某三甲醫(yī)院為例，門(mén)診患者和住院患者PPIs的處方量在不斷增加，同時(shí)PPIs在臨床使用中出現(xiàn)了超適應(yīng)證、超療程、超劑量等不合理使用現(xiàn)象，增加了患者和醫(yī)保單位的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。一些回顧性的觀察研究顯示長(zhǎng)期使用可能增加骨質(zhì)疏松、感染的風(fēng)險(xiǎn)以及導(dǎo)致微量元素的缺乏等
我國(guó)四川省某三級(jí)醫(yī)院住院患者中PPIs使用率為35.6%，不合理用藥病例占比為61.6%。2項(xiàng)對(duì)于外科手術(shù)患者使用PPIs用于應(yīng)激性潰瘍的調(diào)查顯示，PPIs總預(yù)防用藥率分別為30.95%和76.3%，其中無(wú)適應(yīng)證用藥率分別為59.26%和67.03%。本課題組參予的調(diào)查顯示，2018年湖南省省級(jí)和市級(jí)三甲醫(yī)院PPIs處方率最高的部門(mén)是神外科、婦產(chǎn)科和眼科等，同時(shí)各科室PPIs使用的合理性普遍低于50%。并且對(duì)圍手術(shù)期PPIs情況進(jìn)行分析，與臨床指南推薦的不同，有些患者術(shù)前已經(jīng)開(kāi)始使用PPIs預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。鑒于目前PPIs臨床應(yīng)用存在不合理的現(xiàn)狀，國(guó)家衛(wèi)生健康委2020年開(kāi)始將住院患者靜脈用PPIs的使用率作為藥事管理專業(yè)醫(yī)療質(zhì)量控制指標(biāo)之一.
  國(guó)內(nèi)外PPIs臨床應(yīng)用的指南或共識(shí)
PPIs為H+，K+-ATP酶抑制劑，能夠抑制各種原因?qū)е碌奈杆岱置谠黾�，為�?qiáng)效的抑酸藥。在消化領(lǐng)域的眾多臨床指南中明確提及PPIs在酸相關(guān)疾病中的治療作用。截至2019年8月22日，以proton pump inhibitors為關(guān)鍵詞在PubMed檢索，已發(fā)表的臨床研究有18 274項(xiàng)。PPIs做為近十年處方來(lái)增長(zhǎng)較大的藥物受到國(guó)內(nèi)外特別關(guān)注，有些省份還將PPIs列為重點(diǎn)監(jiān)控的藥物。隨著PPIs處方量以及報(bào)道的不良反應(yīng)增加，全球開(kāi)始針對(duì)PPIs這一類藥物制訂臨床合理使用的指南、規(guī)范或者共識(shí)。2013年中國(guó)醫(yī)院協(xié)會(huì)藥事管理委員會(huì)出版了第一本《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用的藥學(xué)監(jiān)護(hù)》，2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì)發(fā)布了《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識(shí)》。2016年湖南省和四川省分別出臺(tái)《湖南省質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（試行）》以及《四川省醫(yī)療機(jī)構(gòu)質(zhì)子泵抑制劑處方點(diǎn)評(píng)指南（試行）》。2017年，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和加拿大家庭醫(yī)生學(xué)會(huì)等發(fā)布了《質(zhì)子泵抑制劑長(zhǎng)期使用的最佳用藥建議》和基于循證的臨床實(shí)踐指南，以及關(guān)注到PPIs做為非處方藥治療的安全性，用德?tīng)柗品ㄐ纬闪嘶�于循證的專家共識(shí)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局于2018年參照世界衛(wèi)生組織指南制訂的方法，綜合多學(xué)科專家的意見(jiàn)，制訂了《質(zhì)子泵抑制劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。各專業(yè)學(xué)會(huì)和各省市藥學(xué)會(huì)也對(duì)PPIs的臨床應(yīng)用制訂了相應(yīng)的指南和共識(shí)。2018年和2019年，揚(yáng)州大學(xué)和廣東省藥學(xué)會(huì)針對(duì)PPIs預(yù)防用藥問(wèn)題分別發(fā)布了《質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(shí)》和《預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡(jiǎn)專家指導(dǎo)意見(jiàn)》。2020年，中國(guó)藥學(xué)會(huì)醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)臨床藥學(xué)分會(huì)聯(lián)合發(fā)布了《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識(shí)》。面對(duì)眾多的共識(shí)、指南、指導(dǎo)意見(jiàn)，PPIs處方審核規(guī)則的制訂，需要結(jié)合當(dāng)前的醫(yī)療背景和考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的因素，用循證的思維對(duì)證據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)和利用，循證地指導(dǎo)臨床實(shí)踐，一方面幫助醫(yī)生進(jìn)行正確的決策，安全、有效的用藥，另一方面規(guī)范不合理的處方行為，是目前亟需解決的問(wèn)題.
  PPIs合理應(yīng)用中臨床用藥決策支持系統(tǒng)的作用
  CDSS是一種人機(jī)交互信息的系統(tǒng)，基本原理為構(gòu)建各種疾病的知識(shí)庫(kù)，將各種病情的診斷標(biāo)準(zhǔn)、閾值判斷、治療處方、專家經(jīng)驗(yàn)等輸入計(jì)算機(jī)，借助計(jì)算機(jī)超強(qiáng)和精準(zhǔn)的信息存儲(chǔ)、提取功能及快速的計(jì)算能力，通過(guò)人工智能技術(shù)和計(jì)算機(jī)邏輯推理運(yùn)算來(lái)模擬醫(yī)生的診斷治療思維，幫助醫(yī)生做出快速診斷和治療決策。循證臨床決策支持系統(tǒng)的體系架構(gòu)。在合理用藥方面的主要應(yīng)用是協(xié)助醫(yī)師、藥師避免處方差錯(cuò)，制訂最優(yōu)治療方案。國(guó)外的醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過(guò)CDSS有效地改善了臨床過(guò)程中的問(wèn)題，期待可以改善醫(yī)療質(zhì)量和患者的結(jié)局方面.
  個(gè)人的臨床決策、環(huán)境因素、認(rèn)知因素、行為因素、指南的復(fù)雜性、缺乏醫(yī)務(wù)人員的培訓(xùn)等都是制約臨床指南不能很好執(zhí)行的原因，而使用CDSS可以大大降低不依從的概率。臨床用藥決策支持系統(tǒng)將臨床指南等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)語(yǔ)言，助力醫(yī)生的處方行為，有效地解決臨床醫(yī)生、藥師的知識(shí)局限性，減少用藥差錯(cuò)，提升工作效率，降低不必要的醫(yī)療成本，從而提高合理用藥水平。目前全球臨床用藥決策支持系統(tǒng)主要分為三部分:
  第一部分為處方審核系統(tǒng)，將用藥合理性實(shí)時(shí)審核功能嵌入到醫(yī)生工作站與藥師工作站中，根據(jù)相關(guān)法規(guī)、技術(shù)規(guī)范，基于處方標(biāo)準(zhǔn)化的信息制訂審方規(guī)則，如處方的規(guī)范性及藥物臨床使用的適宜性（用藥適應(yīng)證、藥物選擇、給藥途徑、用法用量、藥物相互作用、配伍禁忌等）進(jìn)行評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)存在或潛在的問(wèn)題，制訂并實(shí)施干預(yù)和改進(jìn)措施，促進(jìn)臨床藥物合理應(yīng)用的過(guò)程。以IT技術(shù)實(shí)現(xiàn)并依據(jù)審核問(wèn)題設(shè)置的嚴(yán)重程度，給予醫(yī)生及審方藥師信息警示，進(jìn)行不合理處方的限制和攔截。此種系統(tǒng)從1990年代開(kāi)始應(yīng)用，目前國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)建議各醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過(guò)電子處方審核系統(tǒng)進(jìn)行處方審核。并通過(guò)優(yōu)化“規(guī)則沖突審核與協(xié)調(diào)”，提升用藥合理性審核的精細(xì)程度與可擴(kuò)展性，降低審核的假陽(yáng)性/假陰性率，提升臨床藥事管理服務(wù)的專業(yè)性與接受程度。通過(guò)處方審核系統(tǒng)，制訂用藥規(guī)則精細(xì)化管理，可以顯著降低處方不合理率，從源頭上對(duì)不合理處方進(jìn)行有效干預(yù)，保障患者的用藥安全。目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的6種PPIs在適應(yīng)證上不盡相同，并且原研和仿制的靜脈用PPIs在溶媒要求和室溫保存的時(shí)間有所差別，特殊人群需要進(jìn)行用藥的選擇以及劑量的調(diào)整，這些均可以通過(guò)處方審核系統(tǒng)進(jìn)行審核、限制和攔截.
  第二部分為臨床藥物知識(shí)庫(kù)系統(tǒng)，集成藥品說(shuō)明書(shū)、權(quán)威醫(yī)藥書(shū)籍、臨床研究、系統(tǒng)評(píng)價(jià)和meta分析、指南和共識(shí)等大量證據(jù)信息，以及臨床使用率較高的Micromedex、Up to Date，Lexicomp等循證數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行信息的篩選、分類、整合和評(píng)價(jià)，為醫(yī)務(wù)人員快速的提供藥學(xué)信息服務(wù)。此部分是CDSS的核心，也就是進(jìn)行臨床決策時(shí)的規(guī)則。比如多個(gè)學(xué)會(huì)發(fā)布的PPIs用藥指南或規(guī)范中關(guān)于PPIs的使用推薦意見(jiàn)不完全一致，藥師需要對(duì)這些證據(jù)進(jìn)行再評(píng)價(jià)，綜合考慮有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性、適宜性，制訂適合實(shí)際臨床實(shí)踐的最佳推薦。但是需要將這些規(guī)則通過(guò)邏輯計(jì)算轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可處理的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu).
第三部分為臨床用藥輔助管理系統(tǒng)，即基于臨床藥物知識(shí)庫(kù)，基于自然語(yǔ)義識(shí)別技術(shù)，采用臨床邏輯，分析患者特殊臨床情況，快速幫助醫(yī)務(wù)人員鑒別異常監(jiān)測(cè)值、并發(fā)癥、高危用藥，阻止高危因素進(jìn)一步發(fā)展。如腫瘤化療患者，不應(yīng)使用PPIs預(yù)防化療后產(chǎn)生的惡心、嘔吐；如果患者存在上消化道病變，可對(duì)癥治療；如果患者存在應(yīng)激性胃黏膜病變的高危因素，可以考慮應(yīng)用PPIs或H2受體拮抗劑預(yù)防，當(dāng)患者病情穩(wěn)定可耐受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)或已經(jīng)進(jìn)食，可逐漸停藥［25］。這些用藥規(guī)則可以通過(guò)CDSS進(jìn)行邏輯的分析和評(píng)判，做出可以用藥指征的判斷以及停藥的時(shí)機(jī)。同時(shí)可以分析基于藥物使用的管理規(guī)定、用藥實(shí)際數(shù)據(jù)，以IT技術(shù)實(shí)現(xiàn)規(guī)范管理，促使醫(yī)生處方行為正確.
臨床醫(yī)學(xué)是一門(mén)嚴(yán)重依賴統(tǒng)計(jì)學(xué)證據(jù)的學(xué)科，而臨床用藥強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。循證臨床指南強(qiáng)調(diào)在大多數(shù)醫(yī)療情況下推薦的臨床決策，在特殊的背景下，個(gè)體化雖然與其他人治療方案不同，但同樣遵循科學(xué)的證據(jù)和研究的論證。合理用藥的本質(zhì)是基于循證醫(yī)學(xué)做出的臨床決策。臨床指南是循證證據(jù)的最高級(jí)，將指南的證據(jù)轉(zhuǎn)化為計(jì)算機(jī)可以識(shí)別的規(guī)則，利用CDSS系統(tǒng)幫助臨床醫(yī)生更好的在臨床工作中踐行指南，才能最好的利用循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，從而達(dá)到無(wú)為而治.

全科臨床診療思維系列:便秘

  便秘(constipation)是一種多因素導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病,指患者排糞困難?排糞量少?次數(shù)減少或排糞不盡感及相關(guān)不適等為主要表現(xiàn)的一類疾病,可繼發(fā)精神心理障礙?便秘是全科門(mén)診常見(jiàn)的疾病,老年人患病率為15%~20%,女性高于男性?本文依據(jù)全科門(mén)診接診便秘患者的臨床診療過(guò)程,逐步對(duì)病例資料進(jìn)行補(bǔ)充,并對(duì)此過(guò)程中的臨床思維進(jìn)行介紹.
  主觀資料患者,女,65歲,主因“排便費(fèi)力8年,加重1個(gè)月”于社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科門(mén)診就診?1.1 接診便秘患者時(shí),全科醫(yī)生的注意事項(xiàng)1.1.1 思路 便秘是一種多因素導(dǎo)致的復(fù)雜性疾病,其臨床治療方案多取決于患者的感受,因此詳細(xì)詢問(wèn)患者的病史?判斷便秘的程度?鑒別導(dǎo)致便秘的病因以便對(duì)便秘患者進(jìn)行個(gè)體化的評(píng)估非常重要?1.1.2 知識(shí)點(diǎn) 根據(jù)《2017版便秘的分度與臨床策略專家共識(shí)》[1],便秘可分為輕?中?重3種程度?①輕度便秘:病程<6個(gè)月;病程雖>6個(gè)月,但排糞困難的相關(guān)癥狀較輕,對(duì)患者的生活工作影響不大;使用藥物?生物反饋治療及中醫(yī)非藥物治療等保守治療有效?根據(jù)是否伴有精神心理障礙,輕度便秘又可分為輕度Ⅰ型和Ⅱ型?②中度便秘:病程>6個(gè)月;病程雖6個(gè)月但排糞障礙的相關(guān)癥狀較重,患者自覺(jué)特別痛苦;精神心理專業(yè)評(píng)估無(wú)精神異常者;經(jīng)保守治療無(wú)效或效果很差,痛苦大,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量?③重度便秘:符合中度便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)?伴有精神心理障礙
1.2 對(duì)于便秘患者全科醫(yī)生的問(wèn)診方式
接診便秘的患者需進(jìn)行有針對(duì)性的病史采集,首先,應(yīng)圍繞便秘的具體表現(xiàn)展開(kāi)問(wèn)診,包括糞便粘稠度?頻率?排便時(shí)是否舒適?有無(wú)疼痛?是否存在便血或黏液等,準(zhǔn)確了解便秘的特點(diǎn)?伴隨癥狀及嚴(yán)重程度,并應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)患者如何定義便秘;第二,要注意尋找導(dǎo)致便秘的原因,一些簡(jiǎn)單的原因如飲食改變?運(yùn)動(dòng)改變?是否服用已知可引起便秘的藥物等,此外還應(yīng)注意尋找器質(zhì)性疾病的相關(guān)表現(xiàn);第三,應(yīng)圍繞便秘對(duì)患者的影響進(jìn)行詢問(wèn),如患者的生活質(zhì)量?有無(wú)焦慮抑郁情緒等?便秘的問(wèn)診要點(diǎn)[3]包括①起病情況:發(fā)病時(shí)間?病程?誘因(生活環(huán)境改變?神經(jīng)緊張?藥物);②病情特點(diǎn):便意?便次?排便時(shí)間?排便費(fèi)力情況?糞便性狀;③伴隨癥狀:嘔吐?腹脹?腹瀉?食欲減退?乏力?頭暈?煩躁?睡眠障礙等,注意詢問(wèn)報(bào)警征象如便血?貧血?腹部包塊等;④一般情況:飲食?體質(zhì)量變化;⑤診治經(jīng)過(guò):已做檢查?應(yīng)用藥物?劑量?療效等;⑥既往病史:高血壓?糖尿病?甲狀腺疾病?胃腸相關(guān)疾病?用藥史等;⑦個(gè)人史:尤其是生活方式和社會(huì)心理因素,仔細(xì)詢問(wèn)患者的飲食結(jié)構(gòu)和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣,包括進(jìn)食量?飲食結(jié)構(gòu)?飲水習(xí)慣等,是否有運(yùn)動(dòng)不足?煙酒嗜好,了解患者對(duì)便秘的看法及心情?生活質(zhì)量,了解患者家庭關(guān)系?家庭支持度以及是否有突發(fā)事件影響;⑧腫瘤家族史:詳細(xì)詢問(wèn)患者的腫瘤家族史,尤其是結(jié)直腸腫瘤家族史.
1.3 問(wèn)診后補(bǔ)充的主觀資料
患者8年前無(wú)明顯誘因逐漸出現(xiàn)便意減少,大便干硬呈球狀,排便費(fèi)力,每周排便1~2次,無(wú)便血,無(wú)明顯腹痛?腹脹,無(wú)惡心?嘔吐,間斷服用通便藥(具體不詳)?1個(gè)月前開(kāi)始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)排便費(fèi)力較前加重,每周仍可排便1~2次,伴腹脹,有排氣,自行服用通便藥后可排干硬球狀糞便?患者自發(fā)病以來(lái)精神?飲食正常,體質(zhì)量無(wú)明顯下降,小便正常?既往2型糖尿病病史10年,堅(jiān)持服用格列美脲2 mg,每日1次,血糖控制好?2年前發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松,間斷補(bǔ)碳酸鈣,近1個(gè)月未服用?無(wú)高血壓?冠心病等病史,無(wú)手術(shù)?外傷史?喜肉食?進(jìn)食蔬菜水果少,不吸煙,不飲酒,運(yùn)動(dòng)少,長(zhǎng)期久坐?近期因便秘自覺(jué)增加綠色蔬菜和粗糧的攝入,睡眠略差,心情和生活質(zhì)量較前比無(wú)明顯下降?家庭收入穩(wěn)定,夫妻關(guān)系和睦?無(wú)腫瘤家族史.
2.1 根據(jù)問(wèn)診初步病情評(píng)估結(jié)果
該患者慢性便秘,病程雖>6個(gè)月,但排便困難的相關(guān)癥狀較輕,對(duì)患者的生活工作影響不大,經(jīng)病史評(píng)估初步評(píng)為輕度便秘?目前未發(fā)現(xiàn)存在如便血?便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性?貧血?消瘦等可能威脅生命的嚴(yán)重疾病的征象,無(wú)腫瘤家族史,患者喜肉食,因糖尿病原因進(jìn)食蔬菜水果少,運(yùn)動(dòng)少,長(zhǎng)期久坐,均與便秘相關(guān)?患者近1個(gè)月便秘有加重,睡眠略差,但心情和生活質(zhì)量較前無(wú)明顯下降,應(yīng)進(jìn)一步對(duì)患者的精神心理狀況進(jìn)行評(píng)估.
  2.2 病史采集結(jié)束后體格檢查的關(guān)注重點(diǎn)
便秘患者的體格檢查應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注腹部觸診和直腸檢查?腹部檢查時(shí)應(yīng)注意有無(wú)腹部包塊,部分功能性便秘患者可在左下腹乙狀結(jié)腸部位觸及條索狀塊物?檢查肛周除外局限性疾病,如有無(wú)肛門(mén)下墜?痔瘡或粘膜脫垂等?檢查肛周感覺(jué)和肛門(mén)反射,必須進(jìn)行直腸指診,可能發(fā)現(xiàn)直腸腫瘤和阻塞的糞塊,同時(shí)檢查直腸大小和緊張性?另外,還應(yīng)注意尋找貧血體征?消瘦?淋巴結(jié)腫大等器質(zhì)性疾病的證據(jù).
2.3 該患者體格檢查結(jié)果
  該患者體溫36.2 ℃,脈搏84次,呼吸18次,血壓130/78 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),身高160 cm,體質(zhì)量70 kg,體質(zhì)指數(shù)(body mass index,BMI)23.4 kg/m2?神清,精神好,查體合作,皮膚鞏膜無(wú)黃染,結(jié)膜無(wú)蒼白,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,甲狀腺無(wú)腫大?雙肺呼吸音清,未聞及干濕啰音,心率84次,律齊,各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及雜音?腹軟,無(wú)壓痛?反跳痛及肌緊張,未觸及包塊,腸鳴音每分鐘4次,肝脾未觸及,雙下肢無(wú)水腫?肛門(mén)指診:直腸粘膜光滑,未觸及腫物及直腸脫垂,可觸及糞塊.
  2.4 為明確診斷在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心應(yīng)進(jìn)行的輔助檢查
  2.4.1 思路 根據(jù)《慢性便秘基層診療指南(2019年》,便秘的患者需完善以下檢查:①便常規(guī)+隱血試驗(yàn);②不能除外腸梗阻的患者需行腹部X線檢查,此項(xiàng)檢查對(duì)診斷巨結(jié)腸有一定的價(jià)值;③血液學(xué)檢查(血紅蛋白?血沉);④甲狀腺功能?血清鈣?血鉀?腫瘤標(biāo)志物如癌胚抗原?該患者有糖尿病病史10年,由于糖尿病自主神經(jīng)病變可導(dǎo)致腸動(dòng)力學(xué)改變?腸蠕動(dòng)減慢,分泌物通過(guò)小腸時(shí)間延長(zhǎng),可能出現(xiàn)便秘,多見(jiàn)于血糖控制不良的患者,因此需完善糖化血紅蛋白?空腹血糖?餐后2 h血糖了解患者血糖控制情況
  2.4.2 知識(shí)點(diǎn) 對(duì)于便秘患者,需引起警惕的報(bào)警征象包括:>40歲且新近發(fā)生的便秘;便血?糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性?貧血?消瘦?腹痛持續(xù)加劇?有腹部包塊等;有結(jié)?直腸息肉史和結(jié)?直腸腫瘤家族史等?對(duì)于年齡>40歲?有報(bào)警征象的患者應(yīng)進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室?影像學(xué)和結(jié)腸鏡檢查,以明確便秘是否為器質(zhì)性疾病所致.
  根據(jù)我國(guó)國(guó)情和結(jié)直腸癌的流行病學(xué)特征,中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化內(nèi)鏡學(xué)分會(huì)建議符合以下①和②③中任一項(xiàng)者均應(yīng)列為高危人群,均應(yīng)進(jìn)行篩查:①年齡50~75歲;②糞便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性;③既往有結(jié)直腸腺瘤性息肉,或潰瘍性結(jié)腸炎?克羅恩病等癌前疾病?而《中國(guó)結(jié)直腸癌早診篩查策略專家共識(shí)》進(jìn)一步建議將40~74歲一般人群列入早診篩查對(duì)象?可使用易于接受的問(wèn)卷評(píng)估和便隱血試驗(yàn)進(jìn)行初篩,找出高危人群進(jìn)行腸鏡檢查.
2.5 在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)對(duì)便秘患者的心理精神狀態(tài)應(yīng)做的評(píng)估
  《中國(guó)慢性便秘診療指南(2013年版)》指出,慢性便秘患者常伴睡眠障礙?焦慮抑郁情緒,建議早期了解患者心理狀態(tài),在經(jīng)調(diào)整生活方式和經(jīng)驗(yàn)治療仍不能緩解便秘癥狀時(shí),應(yīng)特別注意對(duì)精神心理?睡眠狀態(tài)和社會(huì)支持情況的評(píng)估,分析判斷心理異常和便秘的因果關(guān)系?《2017版便秘的分度與臨床策略專家共識(shí)》建議,便秘患者的精神心理評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參考由中華醫(yī)學(xué)會(huì)精神醫(yī)學(xué)分會(huì)推出的精神心理評(píng)估與診斷標(biāo)準(zhǔn)《中國(guó)精神疾病分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版(CCMD-3)》?《慢性便秘基層診療指南(2019年)》也建議在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)可對(duì)便秘患者進(jìn)行初步心理評(píng)估.
  2.6 便秘患者如上轉(zhuǎn)綜合醫(yī)院可開(kāi)展的輔助檢查
  為明確便秘是否為器質(zhì)性疾病所致?是否伴有結(jié)直腸形態(tài)學(xué)改變,對(duì)年齡>40歲?有報(bào)警征象者應(yīng)進(jìn)行必要的實(shí)驗(yàn)室?影像學(xué)和結(jié)腸鏡檢查,包括結(jié)腸傳輸試驗(yàn)?排糞造影檢查?肛管直腸壓力測(cè)定?球囊逼出試驗(yàn)?肛門(mén)肌電圖檢查?肛門(mén)直腸生理學(xué)檢查和結(jié)腸傳輸試驗(yàn)有助于找出頑固性便秘患者的潛在病因,排糞造影或經(jīng)會(huì)陰超聲排糞造影有助于發(fā)現(xiàn)與排便梗阻有關(guān)的解剖異常?根據(jù)患者病情必要時(shí)還需進(jìn)行腫瘤標(biāo)志物?甲狀腺功能等實(shí)驗(yàn)室檢查.
  2.7 在基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)完成的輔助檢查與評(píng)估結(jié)果輔助檢查顯示,血常規(guī):白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 6.9×109/L,血紅蛋白(Hb)132 g/L;X線腹平片:可見(jiàn)腸管脹氣,未見(jiàn)氣液平面;空腹血糖 6.4 mmol/L;糖化血紅蛋白6.2%?精神心理狀態(tài)評(píng)估:匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index,PSQI) 5分?廣泛性焦慮障礙量表(generalized anxiety disorder-7,GAD-7) 3分?患者健康問(wèn)卷(patient health questionnaire)4分.
評(píng)估臨床診斷:慢性功能性便秘?2型糖尿病?骨質(zhì)疏松?目前存在的健康問(wèn)題及評(píng)價(jià):①老年女性,有糖尿病?骨質(zhì)疏松史;②飲食熱量高,進(jìn)食蔬菜水果少,運(yùn)動(dòng)少;③間斷服用鈣劑;④退休人員,經(jīng)濟(jì)收入穩(wěn)定,家庭和睦,依從性良好;⑤近期因便秘睡眠略差.
  3.1 患者慢性功能性便秘的診斷依據(jù)
3.1.1 思路 慢性便秘的診斷主要基于癥狀?該患者有排糞困難?排糞次數(shù)減少(每周<3次)?糞便干結(jié)癥狀,病程>6個(gè)月,不用瀉藥時(shí)很少出現(xiàn)稀便,不符合腸易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn),考慮慢性功能性便秘可能性大?患者排糞困難對(duì)患者的生活工作影響不大,自行服用通便藥后可排干硬球狀糞便,因此評(píng)估為輕度便秘.
3.1.2 知識(shí)點(diǎn) 功能性便秘指排除器質(zhì)性病變因素及藥物因素所致便秘后,由于多種病理生理機(jī)制作用所導(dǎo)致的便秘,目前主要采用羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn)[4,9],即診斷前癥狀出現(xiàn)≥6個(gè)月,且近3個(gè)月符合以下診斷標(biāo)準(zhǔn):①必須包括以下2項(xiàng)或2項(xiàng)以上:至少25%的排便感到費(fèi)力;至少25%的排便為干球糞或硬糞;至少25%的排便有不盡感;至少25%的排便有肛門(mén)直腸梗阻感和/或堵塞感;至少25%的排便需手法輔助,每周自發(fā)排便<3次;②不用瀉藥很少出現(xiàn)稀便;③不符合腸易激綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)?腸易激綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]:反復(fù)發(fā)作腹痛?腹脹?腹部不適,診斷前癥狀出現(xiàn)至少6個(gè)月,近3個(gè)月具備以下任意2項(xiàng)或2項(xiàng)以上:①與排便相關(guān);②伴有排便頻率改變;③伴有糞便性狀或變化
  3.2 常見(jiàn)引起便秘的原因及鑒別方式
  3.2.1 思路常見(jiàn)引起便秘的原因主要包括①器質(zhì)性疾病引起的便秘:腸道疾病?內(nèi)分泌和代謝疾病?神經(jīng)系統(tǒng)疾病?肌肉疾病等多種因素均可引起便秘?年齡>40歲,有報(bào)警征象者應(yīng)進(jìn)行必要的檢查明確有無(wú)器質(zhì)性疾病?報(bào)警征象包括便血?便隱血試驗(yàn)陽(yáng)性?貧血?消瘦?明顯腹痛?腹部包塊?有直腸腺瘤病史及結(jié)直腸腫瘤家族史?②藥物相關(guān)的便秘:如抗抑郁藥?抗組胺藥?解痙藥?阿片類藥物?鈣離子拮抗劑?利尿劑?鈣劑?鐵劑?止瀉藥等多種藥物均可引起便秘,應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)?該患者2年前發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松,間斷補(bǔ)鈣,但近1個(gè)月未服用,未服用其他與便秘相關(guān)的藥物,因此不考慮藥物相關(guān)的便秘.
  3.2.2 知識(shí)點(diǎn) 碳酸鈣水溶性差,吸收時(shí)需消耗胃酸,引起胃腸刺激而出現(xiàn)腹瀉?便秘?腹脹等胃腸道反應(yīng)?在胃酸的作用下,部分碳酸鈣會(huì)變成氯化鈣,進(jìn)入腸道后形成磷酸鈣,難以被吸收的同時(shí)會(huì)抑制腸道蠕動(dòng)引起便秘?在服用碳酸鈣時(shí)應(yīng)多喝水,睡前服用?間歇式補(bǔ)鈣?根據(jù)中國(guó)《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南(2017)》,建議骨質(zhì)疏松患者盡可能通過(guò)飲食攝入充足的鈣,只有當(dāng)飲食中鈣攝入不足時(shí)可給予適量的鈣劑補(bǔ)充,同時(shí)應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用?該患者有糖尿病不宜服用葡萄糖酸鈣,建議可改用枸櫞酸鈣或氨基酸螯合鈣等胃腸道不良反應(yīng)較少的鈣制劑.
  3.3 在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行的初步評(píng)估.
本例患者為老年女性,長(zhǎng)期便秘,無(wú)明顯精神心理障礙,便秘程度初步評(píng)定為輕度便秘?近期便秘略有加重,無(wú)報(bào)警征象,體格檢查未見(jiàn)明顯異常,目前無(wú)威脅生命的嚴(yán)重疾病證據(jù),根據(jù)羅馬Ⅳ診斷標(biāo)準(zhǔn),便秘原因首先應(yīng)考慮臨床上常見(jiàn)的功能性便秘?患者存在導(dǎo)致便秘的可調(diào)整的因素,如飲食?運(yùn)動(dòng)因素?既往間斷服用鈣劑?
4.1 非藥物治療
  功能性便秘為良性疾病,治療方案多取決于患者的感受?功能性便秘患者基礎(chǔ)治療包括調(diào)整生活方式和認(rèn)知治療?規(guī)律的鍛煉?高纖維飲食?多飲水以及偶爾使用緩瀉藥是預(yù)防和治療便秘最好的方法?當(dāng)患者服用可能導(dǎo)致便秘的藥物時(shí),可增加攝入膳食纖維以及水分的同時(shí)使用緩瀉藥以預(yù)防便秘?鑒于單純性便秘和不適當(dāng)飲食?忽視排便信號(hào)?不適當(dāng)?shù)纳�活和工作狀態(tài)?缺乏鍛煉等,所有便秘患者均需調(diào)整生活方式,包括增加膳食中纖維素和水分的攝入?適度運(yùn)動(dòng),同時(shí)應(yīng)建立良好的排便習(xí)慣,建議患者在晨起或餐后2 h內(nèi)嘗試排便,每次大便時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)(<10 min)?研究證實(shí),對(duì)便秘患者進(jìn)行認(rèn)知治療可使71%患者的主觀癥狀和心理評(píng)分得到改善,因此加強(qiáng)患者的自身認(rèn)知對(duì)慢性便秘患者的治療有重要幫助?便秘患者的健康教育具體應(yīng)包括便秘的危險(xiǎn)因素和危害?自我預(yù)防技巧?病情的自我監(jiān)測(cè)與管理3個(gè)方面的內(nèi)容,可讓患者記錄10 d的日記,記錄糞便的頻率?性質(zhì)以及排便時(shí)是否困難?該患者有糖尿病病史,應(yīng)加強(qiáng)患者飲食調(diào)理的健康教育?
  4.2 藥物治療
  經(jīng)4~8周基礎(chǔ)治療無(wú)效的便秘患者可酌情選用相應(yīng)的藥物治療,其中輕度便秘患者可選用容積性或滲透性瀉藥,必要時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用?該患者為慢性功能性便秘且為輕度,既往有糖尿病病史,故可酌情使用聚乙二醇4000散,必要時(shí)可聯(lián)合雙歧桿菌?乳桿菌?枯草桿菌等益生菌制劑等?便秘的常用藥物見(jiàn)表1?另應(yīng)注意,因刺激性瀉藥對(duì)腸壁內(nèi)神經(jīng)元的損傷作用,部分學(xué)者認(rèn)為需慎用,至少不應(yīng)該長(zhǎng)期?反復(fù)應(yīng)用?其中,酚酞片為刺激性瀉藥的代表藥物之一,鑒于對(duì)酚酞片和酚酞含片進(jìn)行了上市后評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)認(rèn)為這2種藥物存在嚴(yán)重不良反應(yīng),在中國(guó)使用風(fēng)險(xiǎn)大于獲益,國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2021年1月12日發(fā)布了《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于注銷酚酞片和酚酞含片藥品注冊(cè)證書(shū)的公告(2021年 第6號(hào))》,決定自即日起停止酚酞片和酚酞含片在我國(guó)的生產(chǎn)?銷售和使用,并注銷藥品注冊(cè)證書(shū)(藥品批準(zhǔn)文號(hào))?
  4.3 其他治療
  伴有抑郁?焦慮障礙和睡眠障礙的患者需進(jìn)行精神心理治療,必要時(shí)可應(yīng)用抗抑郁?焦慮藥物,盆底肌功能障礙導(dǎo)致的便秘患者可進(jìn)行生物反饋治療?經(jīng)保守治療無(wú)效或有明確器質(zhì)性疾病時(shí)可考慮手術(shù)治療,術(shù)前應(yīng)全面評(píng)估患者的腸道功能和形態(tài)學(xué)異常.
  4.4 便秘患者需及時(shí)轉(zhuǎn)診的指征
  便秘患者轉(zhuǎn)診指征包括:①經(jīng)驗(yàn)治療2~4周無(wú)效或難治性便秘;②重度便秘;③有報(bào)警征象;④器質(zhì)性疾病導(dǎo)致的便秘且病情嚴(yán)重;⑤出現(xiàn)并發(fā)癥如腸梗阻?直腸脫垂?糞便嵌頓等;⑥需進(jìn)一步檢查除外器質(zhì)性疾病者;⑦其他需轉(zhuǎn)診情況?綜上所述,在全科門(mén)診接診便秘患者時(shí),應(yīng)注意對(duì)其進(jìn)行有針對(duì)性的問(wèn)診?查體及輔助檢查,給出合理的診斷及鑒別診斷,并進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估,從而制定藥物及非藥物治療等個(gè)體化診療策略.

你知道嗎?藥品有效期≠使用期

患者:
  我家寶寶5歲了，5個(gè)月前發(fā)熱，在藥店買(mǎi)了一瓶“美林”退熱，使用了一半，藥瓶上標(biāo)示的有效期沒(méi)過(guò)，現(xiàn)在寶寶又發(fā)熱了，那剩下的可以繼續(xù)服用嗎?
回答:
關(guān)于有效期的問(wèn)題，這里要解釋一下，藥瓶上標(biāo)示的有效期，特別是液體、糖漿類制劑，是指未拆包裝情況下，并按規(guī)定條件儲(chǔ)存時(shí)的有效期限。但藥品拆封后，有效期是會(huì)改變的.
對(duì)于你配的“美林”（布洛芬混懸液），在未受到污染的情況下，可以在室溫下保存2個(gè)月，鑒于你的實(shí)際情況，建議原來(lái)的藥物不要繼續(xù)使用，有污染的可能，還是重開(kāi)新的藥品給寶寶使用，這樣更安全.
藥品的有效期是指藥品在規(guī)定的儲(chǔ)藏條件下能夠保持其質(zhì)量的期限.
是根據(jù)藥品的穩(wěn)定性不同，通過(guò)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)研究和留樣觀察而制訂的.
如何識(shí)別藥品有效期?
未拆包裝的有效期，并按規(guī)定條件儲(chǔ)存的，是包裝盒上顯示的有效期�，F(xiàn)在較常用的有3種表示方法?
1/ 直接標(biāo)明有效期到日
如某藥品的有效期至2021.02.13，表示該藥品可用至2021年2月13日，2021年2月14日不得使用。
2/ 直接標(biāo)明有效期到月
如某藥品的有效期至2020.09，表示該藥品可用至2020年9月30日，2020年10月1日不得使用.
3/ 標(biāo)明有效期年數(shù)或月數(shù)
這種方式標(biāo)示的藥品有效期，可根據(jù)批號(hào)或生產(chǎn)日期推算有效期：如某藥品的產(chǎn)品批號(hào)是1809172211，生產(chǎn)日期是2018.09.17，有效期是24個(gè)月，表示該藥品可用至2020年9月16日，2020年9月17日不得使用.
藥品開(kāi)封后使用期就變了
不同包裝、不同劑型的藥品在開(kāi)封后的使用期限是不同的.
1/ 不同包裝的藥品
對(duì)于獨(dú)立包裝的藥品，像板裝片劑、板裝膠囊等，這些藥品一般都被封裝在獨(dú)立的包裝里，也不會(huì)和外面的空氣接觸，在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，可以放心地使用到有效期之前.
對(duì)于非獨(dú)立包裝的藥品，像瓶裝藥片等，一般建議在開(kāi)封后半年內(nèi)用完，如果一旦藥品出現(xiàn)外觀、顏色、性狀的改變，就不能再使用了。
2/ 不同劑型的藥品
1.糖漿劑: 由于里面含有糖份，容易滋生細(xì)菌而出現(xiàn)變質(zhì)，開(kāi)封后一般不宜久放，在未受到污染的情況下，可以室溫保存1-3個(gè)月，一般冬天不超過(guò)3個(gè)月，夏天不超過(guò)1個(gè)月.
2.口服溶液、混懸劑: 在未受到污染的情況下，可以室溫保存2個(gè)月.
3.眼用制劑、鼻用制劑，如眼藥水、滴鼻液: 開(kāi)封后可保存使用4周.
4.軟膏劑（無(wú)揮發(fā)性): 室溫可以保存2個(gè)月。同樣的，一旦藥品出現(xiàn)外觀、氣味、顏色、性狀的改變，就不能再使用了.
開(kāi)封后保證藥品的有效性
1、 首先，對(duì)于任何藥品，一旦出現(xiàn)外觀、氣味、顏色、性狀等的改變，就絕對(duì)不能再使用了！建議每3-6個(gè)月清理一次藥品，及時(shí)處理掉變質(zhì)的藥品。
2、 其次，一定要按照藥品說(shuō)明書(shū)上的要求儲(chǔ)存藥品，如需要避光保存的藥品一定要放在避光處、需要防潮的藥品一定要保持環(huán)境的干燥、需要冷藏的藥品一定要放進(jìn)冰箱冷藏（注意冷藏溫度）.
3、 再次，在藥品使用過(guò)程中應(yīng)該注意防止污染，如是液體制劑必須用干凈的量杯倒出來(lái)使用，不可對(duì)著瓶口直接飲用，量杯用完后清洗干凈、曬干備用。倒出的液體藥品如不小心多了，不得再倒回原瓶中，開(kāi)啟的瓶蓋應(yīng)仰放在臺(tái)面上。
4、 最后，藥品拆封后，在包裝上注明開(kāi)封時(shí)間，這樣以便下次服用時(shí)，可以清楚地知道藥物是否還在使用期限內(nèi)，可否繼續(xù)服用。

魚(yú)油、魚(yú)肝油、維生素AD滴劑的區(qū)別

  藥店經(jīng)常會(huì)遇到大爺大媽來(lái)買(mǎi)魚(yú)油，硬是說(shuō)成魚(yú)肝油；同樣也會(huì)遇到家長(zhǎng)給寶寶買(mǎi)魚(yú)肝油，說(shuō)成魚(yú)油的。說(shuō)到底，還是因?yàn)椴涣私�，才�?huì)傻傻分不清.
魚(yú)油與魚(yú)肝油，雖一字之差，卻截然不同；而常被稱為“魚(yú)肝油”的維生素AD滴劑與魚(yú)肝油也不完全相同.
1、魚(yú)油主要成分是ω-3不飽和脂肪酸
魚(yú)油為深海魚(yú)體內(nèi)全部油脂類物質(zhì)的總稱，包括體油、肝油和腦油等，是帶有微弱魚(yú)腥味的油狀液體.
主要成分是ω-3不飽和脂肪酸包括 EPA 和 DHA.
DHA是大腦和視網(wǎng)膜的重要構(gòu)成成分，是大腦細(xì)胞形成、發(fā)育及運(yùn)作不可缺少的物質(zhì)基礎(chǔ).
EPA是血管的重要“清潔工”，疏導(dǎo)清理血管，改善血液粘稠、調(diào)節(jié)血脂、促進(jìn)脂肪代謝.
2、魚(yú)肝油主要成分為天然維生素 A、D
魚(yú)肝油從海魚(yú)的肝臟中提取，主要成分為天然維生素 A、維生素 D。除此以外還會(huì)添加明膠、純化水和甘油等成分.
3、維生素AD滴劑成分只有合成維生素A、D.
維生素AD滴劑多由人工合成，通常是將維生素A和D以3:1的比例合成。成分也只有維生素AD，所以準(zhǔn)確點(diǎn)說(shuō)，維生素AD并不能稱之為“魚(yú)肝油”，而是“人工合成的維生素AD油”。
適應(yīng)癥的區(qū)別
1、魚(yú)油有促進(jìn)大腦和視力發(fā)育的作用
魚(yú)油的功效主要來(lái)自其富含的多不飽和脂肪酸，例如，大家熟悉的DHA它是大腦皮層和視網(wǎng)膜的重要組成成分，對(duì)大腦發(fā)育及視力發(fā)育至關(guān)重要。更重要的是魚(yú)油中含多量EPA，可以降血脂，降低血液粘稠度.
2、魚(yú)肝油用于預(yù)防和治療維生素AD缺乏癥.
魚(yú)肝油主要成分是脂溶性維生素A、D。常用于防治夜盲癥、角膜軟化等，對(duì)呼吸道上層粘膜等表皮組織也有保護(hù)作用.
3、維生素AD滴劑與魚(yú)肝油功效相同.
用于預(yù)防和治療維生素A及D的缺乏癥。如佝僂病、夜盲癥及小兒手足抽搐癥等.
注意：維生素A和D是人體生長(zhǎng)發(fā)育的必需物質(zhì)，尤其對(duì)胎兒、嬰幼兒的發(fā)育，上皮組織的完整性、視力、生殖器官、血鈣和磷的恒定、骨骼和牙的生長(zhǎng)發(fā)育等有重要作用.
  適宜人群的區(qū)別1、魚(yú)油的適宜人群
①飲食不均衡及較少攝入魚(yú)類的人士;
②常年使用電腦，眼睛容易疲勞的人士;
③心血管病患者
④用腦過(guò)多者
要點(diǎn)：魚(yú)油中含多量EPA，降血脂，降低血液粘稠度，更適合中、老年人
對(duì)于孕婦、產(chǎn)婦及嬰幼兒，若想促進(jìn)胎兒或?qū)殞毮X部和視力發(fā)育，更適合服用藻油DHA。海藻油是從海洋單細(xì)胞藻類中提取，DHA純度高，幾乎不含EPA比較適合孕嬰、兒童服用
2、魚(yú)肝油的適宜人群
①剛出生幼兒
②足不出戶少曬太陽(yáng)者
③過(guò)敏性鼻炎患者
④孕產(chǎn)婦
3、維生素AD滴劑的適宜人群
同“魚(yú)肝油的適宜人群”；對(duì)魚(yú)類產(chǎn)品過(guò)敏者可以服用.
小兒缺乏維生素A和維生素D時(shí)，應(yīng)該在醫(yī)生指導(dǎo)下，購(gòu)買(mǎi)維生素 AD 制劑進(jìn)行補(bǔ)充。真正的魚(yú)肝油，所含維生素AD的比例并不適合作為補(bǔ)劑，不能擅自給小兒服用.
要點(diǎn)：維生素A和維生素D長(zhǎng)期大劑量地服用會(huì)在體內(nèi)蓄積，引起肝臟中毒，對(duì)人體造成危害，因此服用魚(yú)肝油及維生素AD滴劑時(shí)，一定注意控制劑量.

常見(jiàn)病聯(lián)合用藥|流行性腮腺炎

  流行性腮腺炎
一、病因
1. 流行性腮腺炎（痄腮）是由腮腺炎病毒引起的急性傳染病。簡(jiǎn)稱流腮，亦稱痄腮，俗稱豬頭瘋。腮腺病毒主要通過(guò)直接接觸、空氣飛沫、唾液，也可通過(guò)接觸被病毒污染的物品、食具和玩具等傳染。人群普遍易感，但以兒童較為多見(jiàn)，四季都流行，以晚冬、早春多見(jiàn)。
2. 腮腺炎病毒從呼吸道侵入人體后，在局部黏膜上皮細(xì)胞核局部淋巴結(jié)中復(fù)制，然后進(jìn)入血流，播散到腮腺和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起腮腺炎和腦膜炎.
二、癥狀
1. 潛伏期平均18 日，無(wú)前驅(qū)癥狀。起病時(shí)有發(fā)熱、畏寒、咽痛、頭痛、惡心、嘔吐等全身癥狀。數(shù)小時(shí)腮腺腫痛，體溫逐漸可達(dá)39℃以上.
2. 腫脹是流行性腮腺炎最具特征性的癥狀。腫脹是一側(cè)或兩側(cè)以耳垂為中心，向前、后、下發(fā)展，狀如梨形，邊緣不清，有輕觸痛，張口咀嚼時(shí)疼痛加劇.
3. 流行性腮腺炎可引起其他腺體發(fā)炎和并發(fā)癥，如腮腺炎腦炎、睪丸炎、胰腺炎、甲狀腺炎.
三、用藥方案
用藥方案1（抗病毒和增加免疫功能藥-1）：如雙嘧達(dá)莫片，3～5mg/（kg?d），分3 次口服，連服7～10 日
用藥方案2（抗病毒和增加免疫功能藥-2）：如西咪替�。�甲氰咪胍片）10～20mg/（kg?d），分3 次飯前口服，或一次50mg，一日3 次，連服7～10 日.
用藥方案3（中成藥-1）：如蒲地藍(lán)口服液，口服，一次10ml，一日3 次.
用藥方案4（中成藥-2）：如喜炎平注射液，按5～10mg/（kg?d）加入250ml 5%葡萄糖溶液中靜脈滴注或直接肌內(nèi)注射，一日1 次，療程3～7 日。兒童遵醫(yī)囑.
用藥方案5（解熱鎮(zhèn)痛藥）：如對(duì)乙酰氨基酚片，一次1 片（0.5g），一日不超過(guò)4 次；或布洛芬緩釋片，口服，成人一次1 片，一日2 次，早晚各1 次，兒童用量請(qǐng)咨詢醫(yī)師或藥師；或阿司匹林，口服一次0.3～0.6g，一日3 次，必要時(shí)每4 小時(shí)1 次
用藥方案6（鎮(zhèn)痛藥）：如阿托品，飯前半小時(shí)口服，一次0.003mg/kg，或0.3～0.6mg，一日3 次；肌內(nèi)或靜脈注射，一次0.5～1mg。
用藥方案7（抗病毒）：如阿昔洛韋，10mg/（kg?d）溶于5%葡萄糖靜脈滴注；或利巴韋林，一日10～15mg/kg，溶于5%葡萄糖靜脈滴注，療程3～5 日。分2 次給藥.
用藥方案8（激素）：如潑尼松，成人一日30～40mg；或己烯雌酚，一次1mg，一日3 次，減輕腫痛.
用藥方案9（封閉藥）：如0.25%奴夫卡因20ml，睪丸炎精索周?chē)�封閉；或0.5%～1%普魯卡因15～20ml，睪丸炎精索周?chē)�封閉.
用藥方案10（外敷藥）：如可用利巴韋林及中草藥治療，紫金錠或如意金黃散用醋調(diào)后外敷
四、聯(lián)合用藥
1. 西藥與西藥聯(lián)合用藥
用藥方案1（抗病毒和增加免疫功能藥-1：雙嘧達(dá)莫） + 用藥方案2（抗病毒和增加免疫功能藥-2：西咪替�。┳ⅲ嚎赏瑫r(shí)加服中藥
2. 中成藥與中成藥聯(lián)合用藥
用藥方案3（中成藥-1：蒲地藍(lán)口服液） + 用藥方案4（中成藥-2：喜炎平注射液）
注：分開(kāi)分時(shí)段使用
3. 腫脹疼痛嚴(yán)重聯(lián)合用藥
用藥方案7（抗病毒藥：阿昔洛韋，10mg/（kg?d） + 0.9%NaCl 靜脈滴注，3 小時(shí)輸完） + 用藥方案6（鎮(zhèn)痛藥：阿托品，一次0.003mg/kg，飯前半小時(shí)口服）.注1：可同時(shí)與局部敷藥同用。 注2：在上述聯(lián)合用藥中，凡注射劑聯(lián)用時(shí)、凡中西藥聯(lián)用時(shí)以及與必須單獨(dú)使用的藥品聯(lián)用時(shí)（包括聯(lián)用藥物相互有拮抗作用時(shí)）等，其聯(lián)用方案中的藥品均應(yīng)獨(dú)立、分時(shí)或序貫進(jìn)行使用。

2021年第四季度我院不良反應(yīng)匯總